EGFR-TKI三代同堂，安全性大比拼！

作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

根据国家癌症中心发布的2019最新全国癌症统计数据显示，肺癌目前仍是发病率和死亡率都占据第一位的恶性肿瘤。具体来看，从性别分布比例上来看，男性患肺癌的风险更高；从死亡率上看，男女罹患肺癌的比例都是第一位，所以肺癌仍然是威胁人类健康的首个恶性疾病。人类也是一直与肺癌做着斗争，治疗方式上不断取得突破和进展。吉非替尼（易瑞沙）的上市也是开启了肺癌精准靶向治疗的新时代，让患者在享受良好治疗效果的同时，也能有更好的生活质量。

从吉非替尼的上市，到现在一、二和三代EGFR-TKI三代同堂，靶向治疗已经成为肺癌治疗的热门选择。面对如此多的EGFR-TKI，我们除了需要关注靶向药的疗效外，安全性同样需要我们去重点关注，接下来让我们一起去盘点一下EGFR-TKI的安全性。

01

一代EGFR-TKI

吉非替尼

根据IPASS研究，吉非替尼3-5级不良反应发生率为16.3%。其中，皮疹（3-4级）发生率为3.1%，甲沟炎（所有级别）发生率为13.5%。消化道毒性（所有级别）发生率为46.8%，其中>=3级发生率为3.8%.口腔炎/黏膜炎（所有级别）发生率为17%，口腔炎/黏膜炎（>=3级）发生率为0.2%。总体来看，>=3级不良反应发生率较低。

	吉非替尼
任何不良事件（3-5级）	16.3%
皮疹（3-4级）	3.1%
甲沟炎（所有级别）	13.5%
消化道毒性（所有级别）	46.8%
消化道毒性（>=3级）	3.8%
口腔炎/黏膜炎（所有级别）	17%
口腔炎/黏膜炎（>=3级）	0.2%

厄洛替尼

厄洛替尼最常见的不良反应为皮疹（49%）和腹泻（20%）（所有级别）。3级的皮疹和腹泻比例为6%和1.8%，4级的皮疹和腹泻极少（《1%）。此外，服用厄洛替尼也会导致肝功能异常，2级ALT（丙氨酸转氨酶）升高的患者比例为2%，3级ALT升高的患者比例为1%，ULN（胆红素）升高的患者比例为4%。服用厄洛替尼也会有间质性肺病的发生（1-2%）。

	厄洛替尼
皮疹（3级）	6%
腹泻（3级）	1.8%
ALT升高（2级）	2%
ALT升高（3级）	1%
ULN升高	4%
间质性肺病	1-2%

埃克替尼

根据ICOGEN研究，最常见的不良反应为皮疹（39.5%），腹泻（18.5%）和氨基转移酶升高（8.0%），绝大多数为1、2级不良反应，这种无需特殊处理，可自行消失。根据ICOGEN研究，目前暂未观察到间质性肺病的发生。

	埃克替尼
皮疹（1、2级）	39.5%
腹泻（1、2级）	18.5%
ALT/AST升高	8%
间质性肺病	0%

02

二代EGFR-TKI

阿法替尼

根据LUX-Lung3研究，阿法替尼3级及以上不良反应发生率分别为49%，比例还是很高的。常见的不良反应有皮疹（16.2%），甲沟炎（56.8%），消化道毒性（95%），口腔炎/黏膜炎（72.1%）。相比较一代TKI，二代TKI的不良反应发生率明显高于一代TKI，需要引起注意。

	阿法替尼
任何不良事件（3-5级）	49%
皮疹（3-4级）	16.2%
甲沟炎（所有级别）	56.8%
消化道毒性（所有级别）	95%
消化道毒性（>=3级）	14.4%
口腔炎/黏膜炎（所有级别）	72.1%
口腔炎/黏膜炎（>=3级）	8.7%

达克替尼

达克替尼最常见的不良反应为腹泻（87%），皮疹（69%），甲沟炎（64%），口腔炎（45%），食欲下降（31%），皮肤干燥（30%），体重减轻（26%），脱发（23%），咳嗽（21%）和瘙痒（21%）。根据ARCHER1050研究，达克替尼60%以上的患者需要调整剂量，具体为腹泻（8.4%），皮疹/痤疮（13.7%），口腔炎（3.5%），甲沟炎（7.5%）和ALT/AST升高（0.9%）。

	达克替尼
腹泻（>=3级）	8.4%
皮疹/痤疮（>=3级）	13.7%
甲沟炎（>=3级）	7.5%
口腔炎（>=3级）	3.5%
ALT/AST升高（>=3级）	0.9%
发生剂量调整	66.1%

03

三代EGFR-TKI

奥希替尼

奥希替尼常见的不良反应有腹泻（42%），皮疹（41%），皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）（所有级别）。根据FLAURA研究，奥希替尼》3级不良反应有腹泻（3%），皮疹（1%），甲沟炎（1%），厌食（3%），AST升高（1%），ALT升高（1%）。所以，奥希替尼各项3级以上不良发生率君不超过3%，安全性良好。

	奥希替尼
腹泻（>=3级）	3%
皮疹（>=3级）	1%
甲沟炎（>=3级）	1%
口腔炎（>=3级）	1%
ALT/AST升高（>=3级）	1%
厌食	3%

阿美替尼

阿美替尼是国产的三代EGFR-TKI，于今年正式在国内上市。其上市是基于一项开放标签单臂II期的临床研究，其疗效和安全性还有待进一步的大型III期开放随机对照研究证实。其常见的不良反应有皮疹（18%），瘙痒（12.7%），口腔炎（8.8%），血肌酸磷酸激酶（CK）升高（17%），ALT升高（10.2%）、AST升高（11.3%）。其中CK升高在其他EGFR-TKI中还是非常罕见的，目前EGFR-TKI如何导致CK升高暂不清楚，但是CK升高与肌肉损伤、心肌损伤或坏死有一定的关联，需要格外注意CK升高。

	阿美替尼
腹泻	18%
瘙痒	12.7%
口腔炎	8.8%
血肌酸磷酸激酶升高（CK）	17%
ALT升高	10.2%
AST升高	11.3%

小结

一代EGFR-TKI作为最经典的靶向药，在达到预期疗效的同时，不良反应的发生率也是常规的，可控的，所以其在疗效和安全性方面找到了很好的平衡。

二代EGFR-TKI在针对罕见突变时有着良好的疗效，但同时不良反应发生率较高，而且很大一部分患者需要调整剂量，安全性方面相比一代要略逊一筹。

三代EGFR-TKI不光对EGFR阳性和T790M阳性患者疗效显著，给患者带来了长生存，而且其不良反应发生率极低，在保证了疗效的同时，安全性也很高。