心讲座 | 从关注局部病变到综合干预-ACS患者管理观念变迁

讲者  河北医科大学第二医院  李拥军教授

急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。冠脉病变的狭窄程度可作为影响心肌供血的临床评判指标，其与急性心肌梗死、冠状动脉死亡等临床事件具有何种关系？冠状动脉介入治疗或支架置入可通过解除冠状动脉狭窄进而减少临床事件风险吗？易损斑块是心源性猝死和ACS事件的病理基础，而识别易损斑块能有效预测风险吗？目前ACS患者应采取怎样的管理理念？是否还应以单一的“易损斑块”作为干预的主要目标？且听河北医科大学第二医院李拥军教授为我们讲解。

介入治疗预后改善并未达到期望

既往人们认为，冠脉病变狭窄程度越重，临床事件风险就越大，事实真是如此吗？研究发现，70-80%患者心梗前冠脉狭窄小于50-70%。说明冠脉狭窄并非是心血管事件的关键原因。一项尸检研究也发现，50例心源性猝死病例中，大多数罪犯病变的管腔狭窄小于79%。冠脉病变狭窄程度作为影响心肌供血的临床评判指标，其与患者临床事件风险并不呈正比关系。对于病变狭窄程度不重的患者，急性血栓事件的出现也不足为奇，因此，仅关注冠脉病变管腔狭窄程度，存在一定的局限性，不能正确预估未来血栓事件风险。

冠状动脉粥样硬化疾病的严重程度和范围，才是引发急性心肌梗死和冠状动脉死亡的基础。众多临床研究发现，应用冠状动脉介入治疗或支架置入可解除冠状动脉狭窄，改善心肌缺血，但未能减少心肌梗死或心脏死亡风险。一项荟萃分析纳入来自5项试验的5,286例稳定型冠心病患者，旨在评估与药物治疗（MT）相比，PCI联合药物治疗是否可以改善患者心肌缺血结局。结果显示，与MT相比，PCI+MT并未减少死亡、非致死性心肌梗死、未经计划的血运重建或心绞痛事件。介入治疗仅解决局灶性狭窄，而不解决冠状动脉其他部位的动脉粥样硬化病变。

急性冠脉事件的发生并非单一因素诱发

缺血导致症状，斑块可引发心梗！易损斑块是心源性猝死和ACS事件的病理基础。一般认为典型的易损斑块由大脂质池、薄纤维帽、高浓度巨噬细胞及少许平滑肌细胞或胶原等成分组成。回顾性尸检系列报告提示，引起心源性猝死和急性冠状动脉事件的“易损斑块”存在下列七类病理基础:

• 易破裂斑块，脂质核心大，纤维帽薄及巨噬细胞浸润；

• 已破裂斑块-亚闭塞性血栓及早期机化；

• 易侵蚀斑块-富含平滑肌细胞的斑块内有蛋白多糖基质；

• 已侵蚀斑块伴亚闭塞性血栓；

• 继发于血管滋养管泄漏的斑块内出血；

• 钙化小结突入血管腔；

• 慢性狭窄性斑块伴严重钙化，陈旧性血栓及偏心性狭窄。

一般观点认为，检测和治疗“易损斑块”可以预防急性冠脉事件。这种观点存在一定缺陷，因为其基于一定的前提，即某个动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，将会触发急性冠状动脉事件。而事实上，许多斑块破裂时未出现相关症状或事件，识别易损斑块并不能预测风险。大部分血管中所谓的“易损斑块”并不表现出临床“不稳定性”，且很少引发ACS。一系列研究表明，薄纤维帽和大脂池斑块实际上很少发生破裂或引发临床事件。

PROSPECT研究者利用虚拟组织学技术发现，只有5％薄帽斑块导致冠脉事件。纵向血管内影像学检查显示，低危人群中薄帽斑块导致的血栓事件更少。斑块破裂后结局事件不仅取决于动脉粥样斑块本身的“固态”，也取决于血液的流体相，例如纤维蛋白原的浓度，纤维蛋白溶解的内源性抑制剂和促凝微粒。

急性冠脉事件的发生并非单一因素诱发，往往由多种因素共同交互导致，可称为一场“完美风暴”。目前认为，临床事件的发生不仅与斑块相关，其他因素如易损血液（易形成血栓的血液）、易损心肌（易于发生致死性心律失常的心肌）等也涉及在内。易损患者即易发生急性冠脉综合征或心脏性猝死的患者（例如，1年危险≥5%），“从易损斑块到易损患者”的新概念,强调从整体观念上来评估患者。

“王道”之路：综合干预

伴随“易损患者”新概念的出现，ACS患者管理观念也应随之优化。应当从关注可诱发的心肌缺血和冠状动脉狭窄，将单一“易损斑块”作为干预的主要目标，转变为对“易损患者”的综合干预，包括评估动脉粥样硬化疾病的负荷、代谢活动以及身体对斑块破裂的反应，从而更好地降低冠心病风险。

动脉粥样硬化是系统性疾病，而非局灶性病变。相关研究发现，几乎所有冠脉部位都存在一定程度的斑块。既往研究已证明，全身性疗法可减少冠脉事件，例如降脂、抗血小板药物和抗炎等。当风险因素控制不足、药物治疗不够理想时，临床事件风险较高；而当风险因素最佳控制、生活方式改变、进行适当的二级预防治疗（如抗血小板药物、他汀类）和适当的血运重建时，临床事件风险较低。对于慢性冠脉综合征患者，疾病负担依然很重，疾病长期管理至关重要，若风险因素控制不足，ACS事件再发风险较高。

“关键一环”：抗血小板治疗持续优化

抗血小板药物是ACS患者系统治疗中关键的一环，抗血小板药物的选择、联合用药、起始用药时间及用药持续时间的选择均影响着患者的预后。

30年来，ACS抗血小板治疗持续优化，临床研究发现，氯吡格雷疗效变异性较大，在择期PCI患者中，持续接受氯吡格雷治疗5天依然有超过30%的患者存在抵抗现象（氯吡格雷抵抗定义：血小板聚集度下降≤10%）。PLATO研究证实，替格瑞洛90 mg较氯吡格雷早期即可显著降低ACS患者主要终点事件，并持续至第12月。同时，替格瑞洛组总体主要出血发生率与氯吡格雷组无显著差异。替格瑞洛较氯吡格雷抑制血小板聚集更为快速、充分、可逆，疗效较稳定且不增加大出血，具有显著优势。

减少缺血事件同时不过度增加出血事件是抗栓治疗的不懈追求。以强效P2Y₁₂受体抑制剂为基础的DAPT可进一步降低PCI术后患者的缺血风险，但其可能带来的出血问题日益引发重视，亟需探索患者获益更大的优化方案。

由标准DAPT转换至P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗以平衡缺血和出血风险，是最受瞩目的“降阶方案”之一。TWILIGHT系列研究结果的公布，为PCI术后高风险患者的高效抗栓策略进一步明确了方向。ACC 2020发布的TWILIGHT-COMPLEX亚组研究旨在探索复杂PCI患者使用替格瑞洛单药治疗的安全性和疗效。复杂PCI定义为下列任何一种：治疗3支血管、至少治疗了3个病灶、总支架长度＞60 mm、分叉病变植入2个支架、使用斑块旋切、左主干PCI、手术旁路移植、靶病变为慢性完全闭塞。

结果证实，接受复杂PCI的高危患者术后常规DAPT三个月后，使用替格瑞洛单药治疗，出血风险降低46%，且不增加缺血风险。同期公布的TWILIGHT-DM研究旨在探索合并糖尿病患者替格瑞洛单药治疗的安全性和疗效，结果显示替格瑞洛单药治疗显著降低合并糖尿病患者出血风险35%，且不增加缺血风险。

总 结

急性冠脉事件的发生并非单一因素诱发，往往由多种因素共同交互导致，因此冠脉病变的狭窄程度作为影响心肌供血的临床评判指标，并不能有效预估患者临床事件风险。应当从关注可诱发的心肌缺血和冠状动脉狭窄，将单一的“易损斑块”作为干预的主要目标，转变为对“易损患者”的综合干预；抗血小板药物作为ACS患者系统治疗中关键的一环，替格瑞洛可更为快速、充分、可逆地抑制血小板聚集，且疗效较稳定，不增加大出血事件风险，具有显著优势。