eNCF 2020 | 张运：冠状动脉微血管病的欧洲立场声明-2020解读

profniu 2020-06-18

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冠状动脉微血管功能障碍（CMD）在有心血管危险因素的患者中普遍存在，并且与不良事件风险增加相关，是导致冠状动脉疾病（CAD）的一个重要原因。2020年2月5日，欧洲心脏病学会（ESC）冠状动脉病理生理学和微循环工作组就CMD发表了立场声明，概述了CMD与多种心脏疾病的关联，及其评估和治疗。为帮助临床医师更好地理解这一欧洲声明，2020年6月13日，东北心血管病线上论坛（eNCF）期间，山东大学齐鲁医院张运院士对其中的要点进行了详细解读与梳理。

CMD的定义与病因学

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在多种致病因素的作用下，冠状动脉微血管功能障碍和/或结构异常，导致冠脉微循环功能障碍（CMD），其临床表现复杂多样。CMD患者临床特征表现为：冠脉血流储备（CFR）受损（截断值低于2.0-2.5），或者冠脉微血管阻力指数（IMR）异常增高（例如>25）和/或乙酰胆碱激发试验期间发生局灶性或弥散性血管收缩，而心外膜冠脉没有明显的梗阻（冠脉造影时管腔直径>50％）。

在心外膜冠脉无明显梗阻的情况下，CMD也是导致心肌缺血的主要发病机制。CMD的发病机制较为复杂，与多种心脏性、全身性状况相关。其中，引发左心室肥厚（肥厚性心肌病，主动脉瓣狭窄和高血压性心脏病）或炎症（心肌炎或血管炎）的相关疾病可导致微循环障碍。此外，需注意，除非缺血性原因，冠脉微循环的功能和/或结构异常引发的心肌缺血临床表现多样。临床上，多达50％的慢性冠脉综合征（CCS）患者（阻塞性、非阻塞性）、20％的急性冠脉综合征（ACS）患者（非阻塞性、阻塞性、无复流）中可出现此种情况。

冠脉微循环缺血：问题的大小

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1.非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）

INOCA通常是指冠脉腔内狭窄不明显（<50％）的患者。在女性中，INOCA的发生率约为47％（34％-65％），男性约为30％（14％-36％）。

2.冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）和ACS

ACS中非阻塞性CAD（定义为任何主要冠脉的管腔狭窄<50%）的发生率在2.2%-21.8%，且受急性心肌梗死（AMI）定义和临床情况的影响。通常，STEMI（3％，范围2.2%–11.6％）的发生率低于NSTEMI（10％，范围8.1％–17％）或非ST段抬高型ACS（10％，范围9.2％-12.1％）。

MINOCA的平均发生率为8％（范围为2.9％-13.8％），大多数患者为NSTEMI。该疾病对男性和女性都有影响，且女性的发病率往往更高，女性患MINOCA（或其他ACS）的比例比男性高2-3倍。

3.冠脉无复流

这是一种相对常见的并发症，尤其在STEMI的情况下。有研究表明，PCI术后慢血流的发生存在显著的性别差异，女性比男性更易受影响。

发病机制

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CMD是一种多因素疾病，广泛存在于临床心血管疾病中。该声明讨论了冠心病（非阻塞性CCS、阻塞性CCS、非阻塞性ACS，阻塞性ACS和无复流）的表型和严重程度与CMD的相关性，强调了从病理生理到治疗的各个方面，包括诊断，发病率和预后。

1.CMD合并INOCA的发病机制

在非阻塞性CAD中，CMD的基本机制（图1）可分为微血管张力调控、微血管结构两大方面。在微血管张力调控方面，血管内皮、平滑肌调控是两大机理。内皮功能障碍是CMD发病机制的关键介质。这包括由于一氧化氮（NO）生物利用度降低导致的内皮依赖性血管舒张功能减弱以及内皮素—1（ET－1）使血管收缩反应增强。平滑肌功能异常也是一大机理，早期时，平滑肌细胞内皮素A分泌减少、血管平滑肌细胞张力增高。此外，代谢综合征患者的交感神经活性增强，会产生过度的α－肾上腺能介质使冠脉血管收缩。同样，在高血压前期和代谢综合征的患者中，肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的激活，会增强血管紧张素II介导的冠脉血管收缩。此外，脂肪细胞和血管周脂肪组织衍生的脂肪因子升高也扮演着重要角色。微血管结构的变化也将导致INOAC的发生，主要涉及：小动脉内向重构/硬度增强；毛细血管密度减少；血管周围脂肪组织增多。

图1. 在非阻塞性冠心病中的CMD

2. CMD合并阻塞性冠脉疾病（IOCA）的发病机制

同样涉及微血管张力调控、微血管结构两大方面（图2），但相似中可见一些差异性。在微血管张力调控方面，不涉及脂肪因子升高、RAAS活性升高相关影响；此外，缺少因炎症增加带来的影响，但增加剪切力升高这一因素。在微血管结构方面，主要涉及：小动脉内向重构；毛细血管密度减少。

图2. 在阻塞性冠心病中的CMD

3. CMD合并MINOCA和阻塞性心肌梗死（MIOCA）的发病机制

非阻塞性ACS的病理生理（图3）可涉及心外膜或微血管病因和心脏非缺血性病因（即心肌炎或应激性心肌病）。其中，冠脉微血管病变主要分为3部分，即冠脉慢血流、微血管性心绞痛、微血管痉挛。包括应激性心肌病在内的心肌疾病，最初包含在MINOCA的定义中，然而，根据最近发表的《心肌梗死的第4版通用定义》，MINOCA定义排除了非缺血性原因（如心肌炎）。

除需考虑易损斑块是造成心肌损伤的原因外，有必要认识到微循环主要功能障碍的作用：短暂或永久性微血管功能障碍会限制冠脉血流量，并导致剪切应力的改变，从而影响内皮功能并在心外膜水平上增强血栓形成（图3）。需注意，目前仅有动物实验的证据支持，仍缺乏人体相关试验证据。

图3. 微血管功能障碍是ACS的潜在的病理生理机制

4. CMD合并无复流的发病机制

微栓塞及微血管结构异常导致的微血管阻塞，被认为在无复流现象中起关键作用。其中，阻塞性血栓及血小板-中性粒细胞凝聚可引起微栓塞；微血管结构异常主要涉及活细胞间连接丧失、毛细血管漏、内皮炎症及内皮肿胀。

5. CMD合并成功再灌注治疗的AMI

临床证据表明，在AMI患者成功进行血运重建后，CMD可造成心绞痛的持续或复发；心肌血运重建患者在1年随访时，1/5－1/3受到影响；AMI再灌注治疗患者的CMD，与不良重构、心室功能降低和预后不良相关；支架置入后，多种潜在原因可导致CMD，从内皮功能障碍，氧化应激增加，NO释放减少到狭窄远端的切应力降低，都可能会对微血管功能产生负面影响。

CMD的危险因素

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CMD的危险因素（图4）与心外膜大动脉病变的危险因素无明显不同，主要包括肥胖症、高血压、高血脂症、吸烟和年龄，它们单独地或协同地促成CMD。因此，越来越多的传统心血管危险因素与心肌灌注储备指数值降低和微血管扩张异常导致CFR受损相关。

图4. 微血管对危险因素的反应

CMD的精准诊断方法

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目前评估CMD的诊断方式包括心脏超声心动图、心脏CT扫描和心脏磁共振等非侵入性方式；以及冠状动脉造影、多普勒血流图、冠脉血流储备（CFR）和微血管阻力指数等侵入性检测。每种技术都有其优缺点，但缺乏直接可视化的冠脉微循环评估方法。ESC提出了一种评估流程（图5），可以更准确地识别和诊断微血管性心绞痛。

图5. 非阻塞性CAD患者，冠脉生理和血管内成像的侵入性评估

CMD二级预防的最佳药物治疗

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对于存在传统心血管危险因素的患者，无论是否伴有动脉粥样硬化，生活方式改变和危险因素管理都是治疗的必要组成部分。对于有心源性胸痛，且灌注试验显示有缺血迹象的患者，β受体阻滞剂可减少心肌耗氧量，并改善症状。对于存在心血管危险因素且合并动脉粥样硬化或内皮功能障碍的患者，应使用他汀和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）进行治疗。微血管功能障碍患者二级预防的最佳药物治疗主要包括4部分，即β受体阻滞剂、ACEI抑制剂或ARB、他汀类药物、抗血小板治疗（图6）。