冠状动脉微血管疾病的发病机制及治疗选择

摘要

冠状动脉微血管疾病（CMD）是指影响冠状动脉微循环结构和功能的一种疾病，广泛存在于有心血管危险因素的患者中，并且与不良事件的风险增加有关。目前证据表明，大多数CMD患者也存在大血管动脉粥样硬化，这对其预后和治疗管理具有重要意义。在这篇最新综述中，作者总结了CMD的病理生理学特点，描述了诊断检查策略的最新进展，并根据严重程度和与动脉粥样硬化的共存情况将CMD分类为不同表型。作者研究了最新数据，强调了CMD在特定人群中的重要性，包括肥胖和胰岛素抵抗、心肌损伤、射血分数保留的心力衰竭以及非阻塞性和阻塞性冠状动脉疾病患者人群。最后，讨论了CMD作为传统方法之外的新干预手段的潜在目标作用，代表了心血管疾病减少的新前沿。(J Am Col Cardiol 2018；72：2625-41)©2018年美国心脏病学会基金会。

名词解释 

Coronary microvascular disease ( CMD )：冠状动脉微血管疾病 

Cardiovascular disease ( CVD )：心血管疾病 

Heart failure with preserved ejection fraction ( HFpEF )：射血分保留的心力衰竭 

Ischemic heart disease ( IHD )：缺血性心脏病 

Coronary flow reserve ( CFR )：冠状动脉血流储备

Positron emission tomography ( PET )：正电子发射断层扫描 

Fractional flow reserve ( FFR )：血流储备分数，在最大充血状态下，流经狭窄血管段的血流与流经同一血管段无狭窄状态下的血流的比值，即FFR=QSmax/QNmax。

Instantaneous wave-free ratio：瞬时无波比率

前言

自20世纪初以来，心血管疾病（CVD）已成为发达国家疾病相关死亡人数的最多的疾病，但在这一稳定的统计数据中隐藏着心血管疾病正在发生变化的迹象。心绞痛和呼吸困难仍然是常见的主诉，但目前通过导管检查寻求症状解释的心脏病患者中，有很大一部分并没有发现明显的冠状动脉病变。尽管如此，他们的预后并不一定是良性的。在过去的20年里，不仅冠状动脉造影的诊断率下降，非侵入性压力检查的诊断率也下降了。

与此同时，急性动脉粥样硬化斑块破裂导致的心肌梗死(MI）发生率下降，尤其是ST段抬高型MI，而继发性心肌梗死的住院率和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发生率急剧上升。这些观察结果随人群中心血管危险因素的流行病学变化而变化，包括肥胖，葡萄糖耐受不良和年龄增长。

主体内容

小血管、大问题

心脏病通常与冠状动脉疾病（CAD）同义，在解剖学上通常定义为累及心外外膜冠状动脉的阻塞性动脉粥样硬化（图1A)。现在越来越多的人认识到，影响包括微循环在内的整个冠状动脉循环的结构和功能障碍是缺血性心脏病(IHD）患者症状和预后的关键因素（图1B)。影响冠状动脉微循环的疾病称为冠状动脉微血管疾病（CMD)。

图1．心外膜冠状动脉和全冠状动脉循环的示意图。

图A：为冠脉大血管循环。

图B：为冠脉大血管和微血管循环。

尽管研究人员开创性的努力，围绕CMD的困惑仍然存在。

①是对命名法的挑战。过去对CMD的描述多种多样，包括非特异性术语冠状动脉X综合征，如果没有客观的诊断，CMD对临床患者来说可能失去意义。

②由于冠状动脉微循环太小，无法在患者体内直接成像，因此冠状动脉微循环表现为一系列复杂的分支，必须通过标准化的方法间接评估，这些方法旨在明确冠脉微循环在调节心肌血流方面的功能。

③影响微循环的病理学并不存在于真空中，而是通过直接的物理因素和体液因素错综复杂地与大循环的病理学相关联。当代证据有力地支持CMD与动脉粥样硬化在大多数受影响的患者中共存，这一考虑代表了一个关键的区分因素，它可能构成CMD的适当治疗策略。

CMD的病理生理学：结构和功能异常

冠状动脉系统代表节段逐渐减小、功能不同的血管段的连续网络（中心图示）。近端大的心外膜冠状动脉（>400 μm ）过渡到前小动脉（100-400 μm ）和较小的壁间小动脉（<100 μm )，与冠状毛细血管床（<10 μm ）直接相连。心外膜动脉具有主要的传导功能，并且在正常条件下对冠状动脉血流的抵抗力最小，其直径受剪切应力和内皮功能调节。

相反，前小动脉和小动脉构成了心脏的大部分阻力回路，负责调节和分配血流，以满足冠状毛细血管对局部组织代谢的动态需要。

中心图。

冠状动脉大循环和微循环的正常和异常的结构和功能。冠状动脉系统是由节段逐渐减小、功能不同的血管段组成的连续网络。冠状动脉包括三个节段，其结构异常常见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小。

微血管调节冠状动脉血流和心肌灌注

在健康的血管中，冠状动脉血流和心肌灌注受冠状动脉小动脉张力调节（中心图）。通过阻力血管张力的动态变化，冠状动脉血流在较宽的冠状动脉灌注压力范围内保持恒定。这些动态变化是由一系列部分较为复杂的机制引起的，包括肾上腺素刺激、局部氧张力的变化以及对跨壁压力变化的反应。这种对冠状动脉血流的控制有助于缓解心外膜动脉粥样硬化发展和进展过程中的心肌缺血。

CMD血管异常频谱

结构异常

许多结构变化或微血管重塑与CMD相关（中心图）。这种异常频谱不包括发生在心外膜动脉中的动脉粥样硬化，但仍可能因动脉粥样硬化的存在使其扩大，尤其是在有CVD危险因素的患者中。这些改变通常在左心室（LV)质量增加的情况下导致微血管阻塞、壁内小动脉和毛细血管腔狭窄、毛细血管稀疏。

功能异常

有充分的证据表明，阻力冠脉血管内皮功能障碍是CMD的重要原因。血管内皮通过释放血管活性物质，包括一氧化氮，在调节平滑肌功能中起着关键作用。在内皮功能正常的情况下，乙酰胆碱和生理刺激（如运动）可引起冠状动脉心外膜血管扩张和微血管循环扩张，从而增加冠状动脉血流和心肌灌注。

然而，随着心血管疾病危险因素和动脉粥样硬化的发展，血管内皮功能紊乱，血管舒张剂对药物和生理干预的反应减弱，导致冠状动脉血流减慢或血管收缩减弱，血流明显减少。

有证据显示，许多CMD患者也存在调节小动脉张力的平滑肌细胞的功能异常。 

弥漫性非阻塞动脉粥样硬化的其他作用

大多数有症状的CMD患者中，心外膜冠状动脉弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化是常见的。

①有证据表明，半数以上无局灶性阻塞性狭窄的动脉粥样硬化冠状动脉存在明显的纵向压力梯度，影响冠状动脉血流和心肌灌注，可导致心肌缺血引起相关症状。

②认识到非阻塞性CAD患者的症状可能与CMD有关，为指导进一步的调查以改善诊断和治疗管理提供了机会。

CMD的临床表现和诊断评估：无创和有创检查

IHD的临床表现和诊断长期受到将心脏病定义为阻塞性CAD并为该患者群体制定诊断（和治疗）策略的影响。然而，当与解剖性阻塞性CAD检查的金标准相比时，标准无创诊断缺血检查的准确性可以有显著差异。 

CMD的临床表现

CMD的主要表现包括心绞痛、劳力性呼吸困难以及可能的心力衰竭。症状的组合很常见。CMD的自然病程具有相对较长的无症状阶段，在此期间只能偶然发现患者。大约30%~60％的CMD患者会发生心绞痛，与阻塞性CAD导致的心绞痛难以区分，二者均表现为劳力性发作和休息后缓解。非典型心绞痛，包括休息时胸痛发作，也很常见。患者也可能表现为运动耐量逐渐下降或运动时呼吸困难。

传统诊断检查的局限性

许多CMD患者的体检检查结果正常。诊断的唯一最佳线索可能是详细的临床病史，包括风险因素的确定，这些因素与动脉粥样硬化性CVD明显重叠。在心力衰竭患者中，可能存在典型的充盈压升高的征象，如颈静脉扩张、啰音和足踝水肿。在大多数患者中，静息心电图可能是正常的或非诊断性的。

运动负荷试验检测心肌缺血是对疑似冠心病患者的Ⅰ类推荐。运动负荷试验阳性一直是CMD诊断的必要条件。 

由于冠状动脉微循环超出了有创或无创冠状动脉造影的分辨率，因此必须直接评估冠状动脉微血管功能以确定CMD的诊断。有几种有创或无创的评估冠脉血管舒缩功能障碍的检查方法，但每种方法都有其优点和局限性（表1)。

表1．评估 CMD 的诊断技术的优点和局限。

比较了几种有创或无创的评估冠脉血管舒缩功能障碍的方法，分别从精确性、重复性、诊断阈值、预后验证、可用性和花费上进行评估，几种检查方法各有优缺点。

无创技术诊断CMD

无创诊断依赖于通过测量静息时和应激期局部和总体心肌血流、微血管阻力和冠状动脉血流储备（CFR）来评估冠状动脉血管舒缩功能。CFR是一种冠状动脉血管运动功能障碍的测量方法，它综合了局灶性、弥漫性和小血管疾病对心肌组织灌注的血流动力学效应。CMD实际上可以定义为在没有心外膜血流受限（阻塞性）CAD的情况下的CFR受损，反映了下游血管舒缩功能障碍。

正电子发射断层扫描（PET）是用于定量评估冠状动脉血管舒缩功能最有效且准确的非侵入性方法。技术进步使得这些测量结果能够结合到常规PET心肌灌注负荷试验中。

心脏磁共振（CMR）也可用以与PET类似的方式定量评估心肌灌注，尽管后期处理在技术上要求高且耗时。与PET一样，成像方案包括静息和血管舒张剂-应激首过心肌灌注研究，每项研究都是在注射造影剂之后进行的。 

左前降支冠状动脉的多普勒超声心动图也可用于量化静息时和血管扩张应激期间的冠状动脉血流速度。通过脉冲波多普勒测量冠状动脉血流速度，并评估静息时和峰值充血时的舒张峰值流速。冠状动脉血流速度储备是指充血时冠状动脉血流速度与静息时冠状动脉血流速度之比。

动态心肌灌注CT也可用于以类似CMR灌注成像的方式评估心肌血流量。在注射碘化造影剂之后进行动态CT扫描，其具有预期的心电图触发以捕获造影剂通过心脏的首过图像。

有创技术诊断CMD

有创冠状动脉造影术是一种有吸引力的评估CMD的方法，它将排除阻塞性CAD的能力与基于导管的辅助技术结合起来，探测心外膜和微血管的冠状动脉生理表现。

侵入性冠状动脉血流储备（iCFR）最常使用冠状动脉内多普勒尖端导丝或热稀释技术来评估静息时冠状动脉血流速度以及应用腺苷（非内皮依赖性）或乙酰胆碱（内皮依赖性）时血管舒张的反应。

血流储备分数（FFR）是血流限制和狭窄水平生理阻塞时的替代测量方法，表示为充血期间冠状动脉远端狭窄的冠状动脉压力与主动脉压力的比值。

瞬时无波比率（iFR）利用瞬时波强分析识别舒张中晚期瞬时无波期，在此期间计算瞬时无波比。iFR是一种压力源性狭窄严重程度指标，在舒张期不依赖腺苷指标即可获得。 

波强分析也可用于评估冠状动脉微血管功能。关键的测量是冠状动脉血流量的增加，这是由于舒张早期毛细血管床的再扩张所致。

CMD诊断测试策略

图2显示了疑似IHD诊断检查策略的概念流程，强调了评估大血管和微循环的价值。

图2．疑似IHD诊断检查策略的概念流程，强调了评估大血管和微循环的价值。

无论是首先追求功能性还是解剖学策略，对于原因不明的症状和发现都应该考虑进行CMD检查。

最初功能策略

应通过有创或无创技术对这些患者进一步直接评估冠状动脉血管舒缩功能。虽然不同技术之间的准确性和验证水平存在差异（表1)，但最终选择可能取决于当地可用性，临床专业知识和患者偏好。或者，如果当常规压力检查为阴性或模棱两可，但临床上对CMD的怀疑仍然很高时，则可以转诊患者进行冠状动脉血管舒缩反应性检查。如果检查结果为阳性，则可以使用冠状动脉造影来排除阻塞性CAD。

最初解剖策略

在选定的病例中，采用无创心脏CT血管造影或直接侵入性冠状动脉造影的解剖策略可能是最初的策略。当确诊为严重阻塞性CAD时，可以考虑对患者进行血运重建，这取决于症状负担、范围、血管造影疾病严重程度，以及病变特异性心肌缺血的存在（例如通过FFR，iFR )。 

CMD表型谱：动脉粥样硬化、缺血和预后之间的相互作用

CMD在广泛的CVD中很普遍。2007年，Camici和Crea提出了CMD的分类，这些分类可用于描述可能发生CMD的临床环境。然而，越来越多的证据表明，这些分类中的很多情况在临床表现和发病机制上都存在重叠。CMD的潜在严重程度与MACE的临床风险之间似乎也存在关联，其中冠状动脉粥样硬化既不必要也不充分，但通常存在时可与CMD相互作用导致更糟糕的临床结局。

CMD的简化分类

因此，可根据3个重要的、具有诊断和治疗意义的特征，将CMD的临床谱进行概念化。3个特征包括动脉粥样硬化（无，非阻塞性，阻塞性）、CMD严重程度和相关临床风险（图3)。该方法简单实用，将CMD嵌入现代概念中，既能区分疾病的严重程度，又能区分冠心病风险。

图3. CMD，CAD 和临床风险之间的相互作用的严重程度。

不同的框代表特定治疗意义的不同CMD表型。 

A：表示CMD伴CAD；

B：表示中重度CMD伴阻塞性CAD；

C：表示中重度CMD伴非阻塞性CAD。

CMD不伴动脉粥样硬化

CMD在许多临床病症中普遍存在，其中动脉粥样硬化在其发病机制中起很小作用或者没有作用。例如，已有大量已发表的数据表明了CMD存在于动脉高血压、主动脉瓣狭窄和非缺血性心肌病患者中，后者包括特发性心肌病、肥厚型心肌病、浸润性心肌病和应激性心肌病。

在上述病症中，严重的CMD与心内膜下心肌缺血相关，并增加心肌应激；与亚临床心肌损伤和弥漫性间质纤维化相关；与收缩和舒张功能恶化、心力衰竭、心律失常相关；与不良心血管事件相关。

CMD伴非阻塞性动脉粥样硬化

大多数接受CMD评估的患者都有一定程度的动脉粥样硬化，即使没有发现阻塞性病变。尽管预料到这一人群中CVD合并症的患病率很高，但这一现象与以往的CMD分类方法相比有了根本改变。部分患者在被诊断为无阻塞性CAD之前可能出现严重缺血或急性心肌梗死（近期分别被描述为缺血性、无阻塞性CAD和不伴阻塞性CAD的MI)，但这些患者大多有动脉粥样硬化。

图4．与CMD相关的患病率，严重程度和临床风险。

结果显示，CMD具有独特的预后和治疗意义。这种表型非常普遍，可鉴定有MACE风险的患者。

实际上，该亚组在CMD患者中所占比例最大，包括患有心脏代谢疾病（例如肥胖、代谢综合征、糖尿病）、慢性肾病和射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，并且CMD患病率存在性别差异，女性比例高。在肥胖患者中，CMD是普遍的，而且其严重程度随着体重指数增加而增加，并且与体重指数或传统危险因素相比，CMD可以更好地鉴别未来CVD的风险。

越来越多的证据表明，在出现阻塞性CAD之前，糖尿病和糖尿病前期的患者就已经出现了冠状动脉血管张力调节的重要改变。糖尿病患者的微血管结构和功能会出现一系列的异常（中心图示），其心脏代谢状态的程度有所不同。

CVD在慢性肾病（CKD）患者中也非常普遍，占其相关死亡率的一半以上，而阻塞性CAD的存在并不能完全解释这一现象。一致的证据表明，随着肾小球滤过率的降低CMD严重程度逐步增加，这在CKD早期是可以检测到的，并导致在肾功能范围内对CVD死亡风险进行了显著的重新分类。

最近有证据表明，CMD与心肌细胞损伤和心肌僵硬有关，这可能在HFpEF的病理生理学中发挥重要作用。在稳定性CAD和LV射血分数保留的心衰患者中，长期循环的高敏肌钙蛋白在左室肥大、糖尿病和CKD患者血液中较为常见，并且与心血管死亡和心力衰竭的发生率的增加有关。在有症状、其他方面风险较低的肌钙蛋白水平最低程度升高的患者中，只有CMD患者表现出明显的MACE风险。

即使在没有明显结构异常或阻塞性CAD的情况下，随着需氧量的增加，现有CMD患者心肌细胞损伤失衡因素可能会导致心肌结构恶化并增加HFpEF结局的风险。尤其是微血管内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度降低、炎性细胞因子信号转导增加，均可导致HFpEF中冠状动脉微血管密度降低或稀疏，心肌纤维化增加。

图5. CMD与舒张功能障碍和HFpEF住院率之间的关系。

结果显示，患有CMD和舒张功能障碍的患者HFpEF住院治疗风险超过5倍。CMD与舒张功能障碍独立相关。

这些研究结果在具有心脏代谢危险因素的老年妇女共病人群中尤其普遍，并突出了CMD患病率存在明显的性别差异，尤其是伴非梗阻性动脉粥样硬化的患者。一个强有力的证据基础支持了女性IHD的病理生理学与男性不同。与男性患者相比，女性患者症状更重，合并症更多，出现类似或更差的临床结局，但无论其是否存在稳定性IHD或急性冠状动脉综合征，均不太可能出现解剖性阻塞性CAD。

CMD伴阻塞性动脉粥样硬化

在阻塞性CAD患者中，CMD也普遍存在。这一发现并不令人惊讶，因为内皮和冠状动脉血管舒缩功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现，可能出现在阻塞性狭窄的发展之前。在CAD稳定的患者中，微循环储备的减少加重了上游狭窄的功能意义，并可能放大心肌缺血的严重程度。从临床角度来看，CMD在稳定阻塞性CAD患者中的存在具有几个重要的诊断、预后和治疗管理意义。

①使用跨狭窄压力梯度或无创成像来评价冠状动脉狭窄的生理意义时，CMD严重程度的变异性会产生显著影响。

②来自非侵入成像研究的新数据一致表明，PET降低CFR测量反映了阻塞性狭窄，弥漫性动脉粥样硬化和CMD的综合血液动力学效应，可以识别MACE高风险患者，而与血管造影疾病的严重程度无关。

③CMD的严重程度对患者管理具有重要意义。例如，具有正常FFR但CFR异常的患者，由于FFR结果正常延迟进行血运重建增加了不良事件，提示CMD在血运重建结果中起着至关重要的作用。根据FFR结果延迟血运重建的患者中严重CMD的患病率尚不清楚。

④残留CMD也可能是稳定CHD临床试验中随机分组后1年和2年时心绞痛发生率高的原因，并强调需要优化药物治疗，以治疗不能通过血运重建改善的残留CMD。

CMD在急性冠脉综合征合并动脉粥样硬化斑块破裂，甚至再灌注后心肌损伤的发病机制中也发挥着重要作用。

另一种特殊情况包括心脏同种异体移植物血管病变，这仍然是长期原位心脏移植幸存者死亡的主要原因之一，也是1年后再移植的主要原因。

CMD作为一种新型干预手段的潜在靶点，在传统治疗中发挥着重要作用

迄今为止，CMD的治疗都是经验性的，因为其病理生理学是多因素的，重叠的表型经常共存（图6A)。对于部分患者，CMD可能是主要的异常；而对于其他患者，CMD则是次要的病理特征。目前尚缺乏针对CMD的有效治疗方法。

图6. CMD中重叠表型的概念图和潜在的治疗策略。

由于病理生理学是多因素的，重叠的表型经常共存。目前尚缺乏针对CMD的有效治疗方法。

潜在心血管疾病危险因素的管理

大多数CMD患者的心血管疾病危险因素与动脉粥样硬化密切相关（图3， BoxA)，积极治疗合并症是治疗的重要目标，包括戒烟、减轻体重、充分控制血压、治疗糖尿病和相关的代谢异常、血脂管理、改善营养和定期运动。优化的药物治疗与稳定CAD患者心肌缺血的减少有关，远超动脉粥样硬化斑块负担的消退，可能与改善冠状动脉微循环功能有关。

抗血小板和降脂治疗

由于动脉粥样硬化与CMD之间存在密切关联，即使在非梗阻性CAD患者中，低剂量阿司匹林（不耐受者改用其他抗血小板药物）仍然是患者管理的重要组成部分。 

抗缺血治疗

传统的抗缺血药物，包括β-受体阻滞剂和短效硝酸盐，应被视为CMD症状管理的一线药物。在症状控制不佳的情况下，钙拮抗剂和长效硝酸盐可能有帮助。如果推测血管舒缩张力增加或痉挛是发病机制，钙拮抗剂和长效硝酸盐是首选。血管紧张素转换酶抑制剂（可能还有血管紧张素受体阻滞剂）可以通过阻断血管紧张素Ⅱ强大的血管收缩作用来改善冠状动脉微血管功能。

抗心绞痛治疗

主要减少心绞痛的多种药物，包括伊伐布雷定，雷诺嗪，米贝拉地尔，尼可地尔和曲美他嗪，已在CMD患者中进行了评估。雷诺嗪是这些药物中研究最深入的药物之一，被认为可通过减少钠和钙超载来改善心肌灌注，从而改善肌细胞松弛和舒张僵硬。但最近的一项随机安慰剂对照交叉试验显示，雷诺嗪未明显改善CMD患者的症状或冠状动脉微血管功能。

新兴疗法的潜在作用：新的药物和干预措施

最近，许多新的治疗策略在CVD风险升高的患者中表现出了优于传统疗法的预后改善作用，并已获得FDA的批准。尽管这些策略都未明确地针对CMD患者进行评估，但之前的回顾性证据表明，可能对CMD患者是有益的（图6B) 。

讨论

结论

CMD是冠状动脉微循环结构和功能异常的综合表现，广泛存在于心血管危险因素和疾病中，并与MACE风险增加有关。当代证据支持大多数CMD患者同时存在阻塞性或非阻塞性动脉粥样硬化，这对其预后具有重要意义。CMD、CAD和包括心力衰竭在内的不良结果的相互作用可能是促进心血管健康的新治疗策略的关键。

---

1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, et al., for the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association [Published correction appears in Circulation 2018;137:e493]. Circulation 2018;137:e67–492. 2. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012;33:734–44. 3. Maddox TM, Stanislawski MA, Grunwald GK, et al. Nonobstructive coronary artery disease and risk of myocardial infarction. JAMA 2014;312: 1754–63. 4. Patel MR, Peterson ED, Dai D, et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography [Published correction appears in N Engl J Med 2010;363:498]. N Engl J Med 2010;362:886–95. 5. Rozanski A, Gransar H, Hayes SW, et al. Temporal trends in the frequency of inducible myocardial ischemia during cardiac stress testing: 1991 to 2009. J Am Coll Cardiol 2013;61:1054–65. 6. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010;362:2155–65. 7. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251–9. 8. Bairey Merz CN, Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade. Circulation 2017;135:1075–92. 9. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830–40. 10. Chilian WM. Coronary microcirculation in health and disease. Summary of an NHLBI workshop. Circulation 1997;95:522–8. 11. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia: results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2010;55:2825–32. 12. Ong P, Camici PG, Beltrame JF, et al., for the Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS). International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018;250:16–20. 13. Shimokawa H. 2014 Williams Harvey Lecture: importance of coronary vasomotion abnormalities-from bench to bedside. Eur Heart J 2014;35:3180–93. 14. Khuddus MA, Pepine CJ, Handberg EM, et al. An intravascular ultrasound analysis in women experiencing chest pain in the absence of obstructive coronary artery disease: a substudy from the National Heart, Lung and Blood InstituteSponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). J Interv Cardiol 2010;23:511–9. 15. Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation 2014;129:2518–27. 16. Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, et al. Global coronary flow reserve is associated with adverse cardiovascular events independently of luminal angiographic severity and modifies the effect of early revascularization. Circulation 2015; 131:19–27.