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【概述】 甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种由多因素造成的复杂的眼眶疾病，居成人眼眶疾病的首位，从发现至今已经有200余年的历史。本病影响患者的容貌外观，损害视功能，给患者的生活与工作都带来极大的不便和痛苦。近些年来，许多国内外的专家学者对甲状腺相关眼病进行了研究，在发病机制和诊断方法上，取得了一定的进展，但是，甲状腺相关眼病的发病机制到目前为止尚不很明确，普遍认为是遗传因素、免疫学因素及外界环境共同作用产生。甲状腺相关眼病命名较为混乱，有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病(thyroid eye disease)、内分泌浸润性眼病(endocrine infiltrative ophthalmopathy)、内分泌眼病(endocrine ophthalmopathy)、浸润性突眼(infiltrative exophthalmos)等。甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)的命名由A. P. Weetman在1991年提出，TAO绝大部分由Graves病引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO，故TAO命名较为合理，渐为广大学者所接受。 甲状腺相关眼病的主要临床表现为眼睑退缩、结膜充血水肿、眼眶疼痛、眼球突出及运动障碍、复视、暴露性角膜炎和视神经受累。TAO多为双侧性，但亦可为不对称或单侧发病。合并甲状腺功能亢进的TAO约占90%，其可与甲亢同时发生，亦可在甲亢前或后发生。根据甲状腺相关眼病的严重程度不同，有内科药物治疗、放射治疗、眼部手术治疗、整容治疗等供选择，目的是改善症状、保护视力及改善容貌，均不是针对病因的特异治疗方法。因此，只有阐明了TAO的发病机制，才能获得满意的疗效。 【流行病学】 甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。对于大部分的GD患者，经过CT、MRI或眼内压检测，都会发现亚临床的眼部异常。发展到严重程度TAO患者不超过患者总数的3-5%。对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。近年来，由于一些国家吸烟率下降，及医师对甲状腺相关眼病的重视及早期诊断，TAO发病率略有下降1。 TAO患者的平均年龄较GD患者大，为46.4岁,而普通GD患者的平均年龄为40岁。与Graves甲亢相同，TAO好发于女性，男女比例为：轻度TAO患者为1:9.3，中度TAO患者为1:3.2，重度TAO患者为1:1.4。甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。 在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO，其发病率为42%:7.7%，原因不明。一项对中国GD患者的研究显示，CTLA-4基因上启动子区域-318C/T多态性可能与中国GD患者患TAO的风险较低有关1。 在其他方面，若TAO患者同时患有1型糖尿病，其发展为威胁视力TAO(DON)的发病率增高，经治疗后视力恢复程度差，且在手术治疗中有更高的出血风险。 TAO患者合并出现重症肌无力的概率是普通人群的50倍，若TAO患者眼睑上抬无力严重和(或)出现不典型的眼球运动，需考虑重症肌无力的诊断。 吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素，在一些吸烟率降低的国家，如西欧的一些国家，其TAO的发病率有所下降，而吸烟率上升的国家，如波兰及匈牙利，TAO的发病率上升。此外，甲亢的治疗方案、TSHR抗体水平、药物、年龄的增大及压力也是可能的危险因素。 【病因与发病机制】 甲状腺相关眼病的病因至今不明，诸多研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。 一、遗传因素 甲状腺相关眼病的遗传因素与Graves病有密切关系，各方研究亦多从Graves病着手。在研究Graves病的遗传倾向时，常用的有家族聚集性研究和双胞胎研究。 (一) 在家系研究方面，国内彭惠民等对GD家族史GD先证者及对照人群进行了三代家族史及血统成员的研究，显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应，主基因位于HLADR3或与其紧密连锁。证明家族性GD中遗传因素在其发病中起重要作用。 (二) 在特异基因研究方面，HLA复合体在抗原提呈及T细胞识别抗原的过程中起重要作用，和很多自身免疫性疾病的发病有关。Graves病是一种器官特异性自身免疫病，其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。HLA-Ⅱ类的基因产物HLA-DP、DQ、DR呈递抗原，与甲状腺组织内CD4+或CD8+T细胞受体结合，活化T细胞，产生淋巴因子，并激活B细胞产生自身抗体，引起GD。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因，男性患者B46、DR9、DQB1*0303增高，女性中DQA1*0301增高。 (二) CTLA-4基因(2q33) CTLA-4与CD28都是免疫球蛋白超家族成员，结构相似而功能相反，CD28起正刺激作用，CTLA-4为负向刺激作用，两者对维持淋巴细胞平衡起重要作用，防止自身反应T细胞过度激活。CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。对其它很多自身免疫疾病，CTLA4外显子多态性都与较严重的疾病状态有关。 二、免疫因素 Trokel认为，Graves病患者发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱。淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原：可能是成纤维细胞或横纹肌的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现：IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可间接说明Graves病眼部病变的发病机制。2 (一) 共同抗原学说 很多研究表明，甲状腺相关眼病是一种器官特异性的自身免疫疾病。关于其致病原因，甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。关于其共同抗原，研究较多的是促甲状腺激素(TSH)。TAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中。若TSH就是我们要寻找的共同抗原，较难以解释眼型甲状腺相关眼病患者其甲状腺并未受累。其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。 (二) 眼外肌抗原 眼外肌抗原是一组在眼外肌中，尤其是TAO患者眼外肌中发现的自身抗原。除上述可能的共同抗原外，眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原群、55KD抗原、G2S的研究相对较多。GD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。 64KD抗原群是包括从63-67KD范围内的三种抗原。其中67KD蛋白证实为Fp亚基，超过60%TAO患者血清中可检测到67KD抗原抗体，受累的眼肌数量与Fp的阳性率密切相关。63KD抗原被认为是肌集钙蛋白。40%活动性TAO、4%稳定性TAO及5%正常人血清可检测到抗63KD抗体。许多学者认为抗Fp亚基抗体是监测TAO中眼外肌免疫介导损伤的良好指标，但其免疫反应可能为继发性反应。分子量为64KD的蛋白，在甲状腺及眼外肌均有表达，推测其与TAO早期病变相关。G2S在甲状腺、眼外肌、骨骼肌中均有表达，其在眼外肌中的表达强度高于其它部位骨骼肌。Gunji等在药物治疗甲亢前检测了19个GD患者的血清，其中15个病人G2S抗体阳性的病人在经过甲亢药物治疗后均发展出眼部病变，4个G2S抗体阴性的患者均未出现眼部病变，认为G2S抗体是个很好的预测甲亢病人发生眼部病变的指标。 自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤： (1)抗体介导的细胞毒作用：自身抗体与抗原相结合，通过不同途径杀伤靶细胞，固定并激活补体。C1q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，细胞内容物漏出，细胞溶解；通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞表面，被吞噬裂解。 (2)抗体刺激靶细胞：抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，不损伤细胞，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大。LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。 (3)抗体中和作用：抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合,使其灭活,丧失功能,从而出现相应病症。 (4)抗体与抗原形成免疫复合物后的损伤作用：尚未发现免疫复合物参与了甲状腺相关眼病的发生。 甲状腺相关眼病的免疫机制32 (三) 细胞免疫 在甲状腺相关眼病的发病过程中，至少有三种细胞参与了这一过程3，即B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。在TAO发病的早期，B细胞起主要作用，产生抗自身抗原的抗体。但是，在TAO的发展过程中，激活的T细胞浸润于眼眶组织，放大了B细胞的反应，与眼眶成纤维细胞相互作用，释放细胞因子，刺激成纤维细胞增生并产生GAG，引起眼眶局部炎症反应及水肿。TAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN-αRI、IFN-αRII、sCD30等。IL-6在TAO患者的眼外肌中阳性率较高，在眼眶脂肪组织中阳性率相对较低，发现TAO患者眼外肌肿大程度与TNF-αmRNA表达正相关，眼眶容量与IL-6 mRNA正相关。在TAO病人，IL-1由球后浸润的单核细胞、激活的T细胞及局部的成纤维细胞产生，分泌的IL-1又作用于眼眶成纤维细胞，可刺激其合成大量的葡萄糖胺聚糖(GAG)。大量的GAG 聚集是眼眶结缔组织及眼外肌的特征性改变。Cawood5通过体外培养TAO患者的眶组织成纤维细胞，应用IL-1,TNF-a刺激细胞生长，结果显示TAO患者眶后组织ICAM-1含量比正常组织增8到10倍。而应用这二种细胞因子的抑制剂后，ICAM-1表达下降约90%-99%。血清中sIL-2R升高是一种强烈抗原刺激反应的标志，TAO患者眼眶组织中可检测到IL-2,且浸润性突眼患者的sIL-2R水平明显高于不伴眼病的GD患者。许多实验发现TAO病人球后浸润的T细胞有IFN-γ表达，IFN-γ刺激球后组织表达MHC-II类抗原，使其将自身抗原呈递给自身反应T细胞，导致组织的损害。且IFN-γ使眼外肌及眶成纤维细胞对抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)更敏感。 三、环境因素 吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。虽然进行相关研究常有诸多限制和困难，但是仍有强有力的证据证实吸烟与TAO疾病发展的因果关系，包括许多大型的病例-对照研究。据EUGOGO的研究，40%以上的TAO患者都吸烟。吸烟可促进TAO的发生，在TAO患者中，吸烟者更易发展到严重状态，且TAO的严重程度与每天吸烟的数量多少相关，吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成，使眼眶结缔组织容量增加，此外，吸烟使131I治疗后TAO进展，还会削弱药物治疗的效果。研究表明，即使总的吸烟量相当，曾吸烟但戒烟者也要比仍在吸烟的患者风险低。吸烟的GD患者，其发展为TAO的风险是不吸烟患者的5倍。吸烟的效应呈剂量相关：每天吸烟1-10支，其复视或突眼的相对风险为1.8；每天吸烟11-20支，其风险为3.8；每天吸烟大于20支，其相对风险将达到7.0；对于已戒烟者，即使曾经吸烟大于20支/天，其风险也不会很显著。因此，戒烟是预防和治疗甲状腺相关眼病的重要措施。其可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-γ的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。 四、危险因素 除了吸烟这一危险因素外，还有下列可能的危险因素。①性别：TAO好发于女性，但男性更可能进展到严重状态。②甲亢的治疗方案：有研究称放射碘治疗可能加重TAO的程度。③TSHR抗体水平：TAO的严重性及活动性与TSHR抗体水平相关。④遗传、药物、逐渐增大的年龄及压力。1 【病理】 大体观察，患者眼外肌肌腹明显增粗，体积可为正常的8倍左右，质硬，无弹性，活动度显著下降，可为苍白、粉红、褐色或暗红色，夹杂白色纤维条纹，被动牵拉试验明显受限。内直肌对视神经影响较大，通过对内直肌的厚度、面积、占眼眶断面面积比率的观察，可评估TAO病人眶内病变的严重程度，了解眼部病变对治疗方案的敏感度。随着肌肉纤维化，眼球活动受限，眶组织增多导致突眼，突眼加重角膜暴露导致溃疡，眼眶后压力增大，逐渐导致视神经病变以至失明。光镜下，肌纤维横断面肥大的较多，大小不均，呈圆形、梭形或不规则形。部分肌纤维界限不清，细胞可见空泡、变性、坏死。眼眶所有组织有淋巴细胞及浆细胞浸润。可见脂肪细胞浸润及组织增生，呈纤维细胞活化后，葡萄糖胺聚糖(GAG)和透明质酸酶增加，GAG造成组织水肿。眼外肌纤维增粗，可见间质炎性水肿，有淋巴、单核及巨噬细胞浸润。早期眼外肌纤维尚正常，后出现透明变性、GAG沉积、透明质酸酶增加，肌肉纹理模糊、消失，组织松散。早期T淋巴细胞浸润为主，后期以成纤维细胞增生为主，导致组织增生及纤维化。脂肪组织积存于肌纤维间，呈链状。通常情况下，活动期TAO病理表现主要以葡萄糖胺聚糖的聚集和炎症细胞浸润为主,而静止期病理表现主要以组织蜕变和纤维化为主。但是对于每一个TAO患者活动期和静止期通常没有明确界限,所以在TAO患者病理表现中也会出现肌纤维的充血肿胀和萎缩纤维化共存的现象。 【临床表现】 在临床上，TAO的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群。 TAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。在TAO早期，40%左右的病人可出现眼部激惹状态，眼部疼痛、畏光、流泪等。复视较少作为首发症状出现，但会逐渐进展，通常在行走、疲劳、长期凝视至极限时出现，可伴有疼痛。与凝视无关的眼眶疼痛较少见，可出现于有严重眼部充血时。约5%患者会出现视力问题，如视力模糊，可能是甲状腺视神经病变的先兆。眼球不全脱位发生于0.1%的病人，是一个极度危险的信号。 在体征方面，虽然TAO患者会出现一系列临床体征，但是很少会在一个患者身上全部表现出来。最常见的体征是上眼睑退缩，下落迟缓，发生于90%-98%的TAO病人，具有诊断价值。其次是软组织受累的体征，如眼睑充血肿胀，球结膜充血、水肿，泪腺充血水肿。眼球突出亦很常见，常伴随下眼睑的退缩。这些病人可能出现眼睑关闭不全，很多病人可出现角膜上皮点状脱落，尤其是本身睑缘缝隙较宽的患者。由于眼外肌的受累，大多数患者都会出现眼球多个方向上的运动限制。除此之外，还有一些不常见的体征如上角膜缘角膜结膜炎，角膜溃疡，视神经病变等。 (一) 眼睑退缩、下落迟缓 上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征。睑裂宽度与种族遗传等因素有关。在甲状腺相关眼病中，通常为眼睑退缩，即上睑缘升高，若上睑缘或下睑缘达到或超过角膜缘，或当下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。在眼睑退缩中，上睑退缩多见。当眼球向下看时，正常人上睑随之下移；但TAO患者向下看时，退缩的上睑不能随眼球下转而下移、或下落缓慢称其为上睑迟落。TAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。 (二) 眼球突出 眼球突出也是TAO患者常见体征之一，眼球突出度通常用Hertel眼球突度计测量。眼球突出度的正常上限在正常人群中也有较大差异，即使用同样的观测者和仪器。不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。有观察发现女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于上限或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。TAO患者的眼球突出常伴有其他特殊的眼部改变。若为单纯的眼球突出，应考虑其他眼部病变，注意鉴别诊断。对于TAO患者，多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观。有的患者甲亢控制后，眼球突出更加明显，称为恶性突眼。此类病变发展较快， 眼睑和结膜水肿明显，眼球突出加重，角膜暴露，出现溃疡甚至穿孔，若不及时治疗可导致严重后果。 (三) 软组织受累 TAO患者眼眶炎性细胞大量浸润，血管通透性增加，组织间液增多，加上成纤维细胞分泌的GAGs增加，吸收大量水分，出现软组织受累，以急性期及浸润性TAO为重。软则织受累包括：眼睑充血肿胀，是引起暴露性角膜炎的主要原因；球结膜充血水肿；泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿；眼眶软组织肿胀等。由于眼部软组织受累，常可引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。 (四) 眼外肌受累 TAO通常都会出现眼外肌病变，多条眼外肌受累，但受累程度可不同。受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见。当眼外肌纤维化时，患者可出现明显复视。眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限，这是由于下直肌挛缩所致，而非上直肌麻痹，称为限制性眼外肌病变。眼外肌增厚，患者多主诉复视、以及向增厚肌肉方向运动时眼球有拉力不适感。除了因眼球突出影响患者容貌外，更严重的是复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。其次是看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现。 (五) 角膜受累 TAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若患者继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。 (六) 视神经病变 视神经病变是TAO的继发性改变，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。此时患者视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。CT和MRI常显示患侧眼外肌明显肥厚，尤其是眶尖部，同时可见视神经增粗，眼上静脉增粗等表现。 Graves眼病的体征与症状 患者 (%) 体征 眼睑挛缩 91 突眼 62 眼外肌功能障碍 43 视神经损伤 6 症状 眼痛 30 流泪 23 复视 19 畏光 18 视力模糊 8 视力下降 2 Bartley et al.33 【自然病程】 甲状腺相关眼病与Graves病关系密切，TAO可发生于Graves病之前或之后，但是对于大多数的病例，TAO与GD是同时发生的。TAO极少发生于GD之前超过一年，但是可能在GD发病后的任何时间发生。除了甲亢之外，在一项120例TAO患者的发病率研究中，0.8%TAO发病与甲减有关，3.3%与桥本甲状腺炎有关。 对于未接受任何治疗TAO患者的自然病程，文献研究报道较少。最早的对TAO自然病程进行描述的是Rundle曲线。甲状腺相关眼病发病隐匿，突然起病，病变的早期为进展期，进展期至少持续数月，反映了自身免疫的进展过程---眼眶组织炎症、淋巴细胞浸润、GAG产生及水肿。病情进展到一定程度后进入平台期，平台期持续一到数年，病情自发缓慢改善，反映了炎症反应逐渐消退。随着炎症的消退，眶内组织纤维化发展，受累组织无法恢复到先前的完全健康状态，患者仍有残余症状如突眼及慢性眼外肌功能障碍。Perros等对59例TAO患者随访一年，发现22%的患者病情明显好转，42.4%患者轻度改善，22%病情稳定，13.5%病情恶化。甲状腺功能正常的TAO倾向于自然缓解，通常比甲亢患者的眼病更轻。 【检查】 一、实验室检查 由于TAO患者的病情与甲状腺功能密切相关，通常应检测患者的全套甲状腺功能：血清TSH测定；血清总T3，总T4(TT3，TT4)和游离T3；游离T4(FT3，FT4)的测定。 除了甲状腺功能的测定外，通常还需进行自身抗体的检查：促甲状腺素受体抗体(TRAb)在未治疗的甲亢伴TAO患者中阳性为91%， 患者经过治疗症状缓解后，TRAb明显下降。 TRAb呈阳性，代表甲亢未治愈，仍有复发可能，阴性者预示着患者可能有较长时间的缓解期。大约50%甲状腺功能正常的TAO患者可查出甲状腺刺激抗体。抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)滴度在TAO患者为25%，正常人达10%，正常老年女性为10%～20%。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)可反映甲状腺自身免疫病变的性质与程度，与TgAb相比假阳性率更低，桥本甲状腺炎和GD患者中TPOAb的阳性率95-100%和60-85%。除此之外，还有眼外肌自身抗体，如线粒体琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基(抗Fp亚基)、G2S和肌钙蛋白等抗原抗体，后者尚未成为临床诊断依据，但有实验观察G2S抗体及抗眼肌抗体在TAO患者激素治疗无效时水平不降低，在治疗有效者复发时水平再次升高，提示抗眼肌抗体(EMAb)及G2SAb可作为激素治疗无效及复发的预测指标。 炎性因子的检测：研究显示，氨基葡聚糖(GAG)在活动性眼病患者血浆和尿中水平升高，免疫抑制治疗则可降低其水平。但是否可用血浆或尿GAG水平评价眼病活动度，尚需进一步证实。其次，白介素-6(IL-6)在活动性TAO患者血液中水平显著升高，经有效治疗，IL-6可明显下降，有助于对突眼活动度及治疗反应进行判断。 二、影像学检查： (一) 超声检查：经济有效的筛选方法。 A超 A型超声可精确地测量眼肌的厚度，为甲状腺相关性眼病提供定量诊断依据。甲状腺相关性眼病在疾病的活动期各眼外肌肿胀，A超提示眼肌厚度增加，此时进行药物治疗，可取得较好的疗效。当疾病进入静止期，眼外肌纤维化，A 超提示眼外肌厚度不变或减小，可根据情况选择手术治疗。A超可反映眼外肌内部反射率，标准的A超可定量地测量眼外肌和视神经的宽度。也可表现为眶周及视神经鞘膜的实体性增厚，偶见泪腺水肿。与对照相比，TAO患者的反射率较低，提示水肿。反射率低的患者对免疫抑制治疗的反应更佳，反射率≤40%者的治疗有效预测值为73%。但是A超很难直观的分析肌肉间的关系，和软组织的情况，故因结合其他手段综合判断。 B超 B型超声可形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，同时，根据回声的特性可以较准确地判断病变的组织结构。对甲状腺相关眼病患者来说，眼外肌增粗临床上只能确诊12％，但B超声波检出率是95％。B型超声检测眼外肌厚度，可重复性好，操作简单，病人容易接受。到目前为止，B型超声图像直观，易于理解，对非超声波医生来说，图像简单易懂，增粗的眼外肌清晰可见。对人体无损害可反复多次检查，有利于随诊监测疾病进程，指导临床治疗。B型超声的缺点是根据图象进行人工定位测量，缺乏客观的检查标准，存在更多的人为因素，结果准确性和可重复性稍差。 (二) CT CT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构，是TAO的一种简单有效的常规检查。常用检查方法有水平扫描、冠状扫描、矢状扫描。TAO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。Wiersinga等用CT扫描检查80例未经任何治疗的TAO患者，发现下直肌肥大为60%，内直肌占50%，上直肌占40%，外直肌为22%。肥大的眼外肌一般边界清楚，主要病变集中于肌肉内。但急性浸润性TAO中，肥大眼外肌边缘可不清，部分可结节样改变。需要注意的是，在水平扫描中，单独的下直肌肥大呈一肿块影，可能将此误认为眶尖肿瘤，此时最好加做CT冠状扫描，能较好地显示肥大的下直肌。此外，典型特征还有脂肪水肿，眶隔前突等，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压，眶骨改变等。应用眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断。虽然CT扫描可清晰显示眼外肌肥大，但不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化。 淋巴瘤或转移癌等可引起眼外肌肥大，类似TAO，鉴别诊断困难时，可在CT检查指导下进行针刺活体组织检查。 (三) MRI MRI也是观察眼外肌很有价值的方法。冠状位、斜矢状位及轴位扫描可以观察眼直肌的直径、走行及肌腱情况，且软组织分辨率明显高于CT。眼眶组织能更清晰的显示，可以选择任意方位扫描。在活动性TAO中T2驰豫时间延长，而免疫抑制治疗可缩短该时间。MRI影像对TAO的诊断已不仅仅局限于眼外肌（EOMs）的形态学改变，而更多的是研究眼外肌信号的改变。有研究认为T2持续时间与水的含量密切相关，T2时间延长表示其含水量高，为急性期；T2时间缩短则表明其含水量少，即纤维化期。与CT相比，MRI可评价疾病活动性(T2脂肪抑制序列强弱可反映眼肌水肿程度)，不能直接反映眶内炎症反应。但MRI能检查出临床不易检出的隐蔽病变部位，如NOSPECS2级患者，眼睑、泪腺的内部结构改变基本无法观察，而MRI可表现出眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织体积增厚，T2wI信号增高；MRI可显示3级患者眼眶组织增厚情况，如眼眶骨壁轻度弯曲，“可口可乐瓶”征。视神经受损是TAO严重的临床表现，MRI表现为眼外肌于眶尖部呈环行肥厚、视神经轴受压迫、形状扁平、局部有水肿及蛛网膜下腔形态中断等。此外，MRI可以作为TA0球后放射治疗疗效预测的重要手段，信号强度比值愈高，疗效愈好。2 (四) 生长抑素受体显像(奥曲肽扫描) 是一种评价疾病活动性的新方法，可使炎症活动期眼眶组织细胞显像，有助于评判TAO的临床分期。有研究显示，通过99Tc 标记奥曲肽眼眶显像判定TAO的活动度，结果显示活动组的TAO患者眼眶的奥曲肽摄取比值明显高于非活动组。摄取比值与CAS评分值有良好的一致性，活动组的TAO患者治疗前后奥曲肽摄取比值有显著差异，也与CAS评分变化一致。铟(111In)标记奥曲肽在活动性眼病患者眶内聚积水平高于非活动期，该方法对治疗效率的阳性预测率为90%-92%。生长抑素受体显像结果受眶内组织受体亚型及其表达量、循环中生长抑素水平的影响，当病变组织部表达可与生长抑素类似物特异结合的相应受体亚型或表达量很低时，易出现假阴性结果，因此，该昂贵且非特异性的技术对眼病活动性及治疗效果的评判能力有限。 【诊断与鉴别诊断】 一、诊断 TAO在内分泌科及眼科都较常见，90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、 手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其它检查，可进行判断。 参照Bartley的TAO诊断标准，若患者出现眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。①甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；②眼球突出，眼球突出度≥20 mm，双眼球凸度相差＞2 mm；③眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；④视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征。根据2006年EUGOGO的建议，急性TAO的诊断标准为：①症状：无法解释的视力减退；单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变；突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史。②体征：明显角膜浑浊；视乳头水肿。非急性Graves眼病的诊断标准：①症状：近1-2月出现畏光；严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转；近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛；近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化；近1-2月出现复视。 由于甲状腺相关眼病严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重度及活动度来评价甲状腺相关眼病的病情。 1997年美国甲状腺学会（ATA）的TAO眼病分级标准，即NO SPECS标准，如下表所示。 TAO分级标准(ATA)1 分级 定义 英文缩写 0 无症状或体征 N no signs or symptoms 1 只有体征而无症状 O only signs 2 软组织受累(有症状及体征) 0 无 a 轻度 b 中度 c 重度 S soft-tissue involvement 3 眼球突出>正常上限3mm，有或无症状 0无 a>正常上限3-4mm b>正常上限5-7mm c>正常上限8mm P proptosis 4 眼外肌受累(常伴有复视及其他症状体征) 0无 a各方向极度注视时运动受限 b运动明显受限 c单或双眼固定 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 0无 a角膜点染 b角膜溃疡 c角膜云翳、坏死、穿孔 C corneal involvement 6 视力变化(视神经受损) 0无 a视力为0.63-0.5 b视力为0.4-0.1 c视力 S sight loss 上表是用来描述和提供眼部病变的临床细节，达到3级以上可以诊断为TAO，但并非所有的TAO病程都是由0级向6级顺序典型发展。 复视的主观评分标准35 分级 定义 0 无复视 I 患者劳累后出现的一过性复视 II 向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视 III 可被棱镜纠正的持续复视 IV 棱镜无法纠正的持续复视 此外，还有对眼部病变的临床活动性评分表(CAS评分)。 CAS评分 ① 自发性球后疼痛 ② 眼球运动时疼痛 ③ 眼睑红斑 ④ 结膜充血 ⑤ 结膜水肿 ⑥ 泪阜肿胀 ⑦ 眼睑水肿 以上7项各为1分， CAS≥3分为TAO活动，积分越多，活动度越高。Mourits于1989年制定, 1992年进行修订。 除了CAS评分表外，评价TAO活动性的指标还有：病程18个月，预测TAO活动性为76%；超声检查：提示炎症或纤维化；MRI: 炎症致粘多糖眶后沉积，水肿，T2信号增强；奥曲肽扫描；67Galliun 镓扫描；血清/尿标志物：GAGs，可作为TAO活动性的指标。 根据TAO的严重程度的不同，通常有不同的治疗方案，2008年EUGOGO对TAO严重性分级的最新建议为： TAO病情严重度评估标准7 级别 表现 治疗 威胁视力 DON和/或角膜受损 立即干预治疗 中重度 眼睑挛缩≥2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出≥3mm(同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 轻度角膜外露 TAO尚未影响视力，但是对生活质量有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险 活动期：免疫抑制治疗 非活动期：手术治疗 轻 度 轻度眼睑挛缩 轻度软组织受累 眼球突出 暂时性或无复视 角膜暴露症状对润眼剂有效 TAO对生活质量影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性。 二、鉴别诊断 眼外肌肥大和/或突眼的鉴别诊断： 1、Cushing综合征 2、肥胖病 3、眶假瘤 4、特发性肌炎 5、眶蜂窝织炎 6、眶淋巴瘤 7、脑膜瘤 8、白血病 9、横纹肌肉瘤 10、转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌） 11、血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤） 12、系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎） 13、Wegener氏肉芽肿 14、嗜酸性肉芽肿 15、囊肿 Bartalena & Tanda, NEJM 2009 34 (一) 眼眶炎性假瘤(Orbital Inflammatory Pseudotumor) 也称为非特异性眼眶炎症综合征，发病原因尚不明，无眼部原因，亦未发现相关全身疾病，可为急性、亚急性、慢性非感染性炎症。非特异性炎症可弥漫浸润眶内组织，或侵犯某些特异组织，如眼外肌，泪腺等。临床上一般起病突然，男女发病率无差异，可表现为眼睑红肿、有时伴疼痛，球结膜充血，眼球突出或运动受限，CT可见眶内软组织影，可累及眼外肌，肌腹及肌腱不规则扩大，泪腺可受累肿大。病理学改变分为淋巴细胞为主型、混合细胞型、硬化型(大量结缔组织增生，少数炎性细胞浸润)。 (二) 眼眶肌炎(Orbital Myositis) 眼眶肌炎是眼外肌的特发性炎症，广义是也属于肌炎性假瘤。与甲状腺相关眼病不同的是，眼眶肌炎的疼痛较严重，通常是就医的主要原因。其发病见于所有年龄的人群，通常在数天内发病，上睑抬举无力较常见，上睑退缩少见，影像学检查方面，有时可见双眼受累，较少出现多块眼肌受累，但肌腱通常受累。 (三) 眶脑膜瘤(Meningioma of Orbit) 脑膜瘤常起源于视神经蛛网膜细胞、骨膜的异位脑膜瘤或蝶骨嵴脑膜瘤，本ing常见于中年妇女，临床表现为眼睑肿胀、眼球突出、视力下降，病人常有一定程度的上睑抬举无力，而不是上睑退缩，诊断方面CT较MRI更具优势。CT可见视神经肿胀呈弥漫性，或在眶内呈球状肿块，可见钙化影，若视神经周围肿瘤发生钙化，可出现“双轨”征。 (四) 颈动脉-海绵窦瘘(Carotid Cavernous Fistula,CCF) 本病多突然起病，且较严重，常因患者有头部外伤史，因颈动脉血高流量及高压力流入海绵窦以致发病。患者常出现严重眼痛及头痛，视力下降，眼睑肿胀、球结膜充血水肿，眼球突出，运动受限。眼眶可扪及搏动，听到杂音。CT可见多个眼外肌肿大，内直肌多受累，其次为外直肌及上直肌。肿大的眼外肌多呈纺锤形或圆柱形，边界多清晰，肌附着处多不受累。 (五) 眼眶转移性肿瘤(metastatic tumor in orbital) 常指远处恶性肿瘤转移到眼眶，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌较常见。肿瘤转移，眼内转移较眼眶转移多见，比例大致为1.4:1，常见部位依次为眶外侧、上方、内侧、下方。肿瘤转移至眼眶多侵犯骨质。其临床特点：病程较短，延期突出和运动受限最常见，运动受限程度超过眼球突出程度。出现复视或眼部疼痛，最早的症状常为疼痛和麻木。CT扫描多见单个眼外肌肌腹扩大，纺锤状或结节状，肌腱通常不受累，内直肌或外直肌受累多见，偶有相邻两肌肉或软组织受累，可见骨质破坏。 【治疗】 Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 20087 上图是2008年EUGOGO关于甲状腺相关眼病治疗流程的共识。甲状腺相关眼病是一种多因素疾病，其治疗强调综合管理。欧洲GO专家组(European Group on GO)组织多学科专家讨论所达成的专家管理共识，常作为甲状腺相关眼病的指南。甲状腺相关眼病的治疗目的，一是阻止疾病的继续进展，二是改善症状及体征、避免出现或加重角膜及视神经病变，尽可能保护和恢复视力，改善容貌。根据对甲状腺相关眼病的自然病程进展的研究，约60%TAO患者的症状都较轻微，部分病情较重的患者，在病情进展到一定程度，也可处于稳定或缓解的阶段。临床观察发现，TAO病程多为1.5-3年，发病至患病6个月左右为进展期，以后逐步稳定。因此，并不是所有患者都需要针对眼病进行特殊治疗。甲状腺相关眼病严重性与活动性两项指标的评估指导TAO的临床治疗。对于严重度的评估，现在常用的评价标准为：1997年美国甲状腺学会（ATA）的TAO分级标准，即NO SPECS标准和2008年EUGOGO 甲状腺相关眼病病情严重度评估标准。EUGOGO建议活动性评估使用临床活动性评分(clinical activity score, CAS)，此外，生长抑素受体显像(奥曲肽扫描)眼部A超，MRI，奥曲肽扫描；67Galliun 镓扫描；血、尿中GAGs测定等，也可作为活动性评价参考，其具体内容如前【诊断】处所示。 TAO活动性与严重性1 一、内科治疗 对于TAO的治疗原则，目前仍未形成一致的看法，按照甲状腺相关眼病病情的评估(见前表),常将TAO分为轻度、中重度及威胁视力(DON)TAO。威胁视力TAO是指患者甲状腺功能异常伴视神经病变(DON)和(或)伴角膜脱落。对于不同的级别有不同的治疗方法。轻度TAO通常只需密切观察随访。TAO是一个自限性疾病，轻度TAO使用糖皮质激素，风险常大于疗效，且轻度TAO是稳定的，一般不发展为中度和重度TAO。对于轻度TAO患者，眼部的局部治疗通常有效，甲亢缓解后轻度TAO也会随之缓解。多数轻度TAO患者对自己的生活质量尚属满意，若其由于眼睑退缩，组织水肿、突眼等症状对其社会心理功能及生活质量不满，在权衡利弊后，也可进行相关的治疗。对于中重度甲状腺相关眼病的患者，除了患者无症状或不愿接受治疗的，通常都需要积极治疗。中重度患者且CAS评分>3/7分的，常采用免疫抑制治疗，也可采用放射治疗；非活动性的中重度TAO患者可考虑康复手术治疗。对于威胁视力TAO(DON)患者，常用系统性的激素治疗和(或)手术治疗，眼眶减压术可快速缓解威胁视力TAO(DON)患者的症状，挽救患者眼球及视力。 (一) 基本治疗 1、戒烟 吸烟是甲状腺相关眼病的重要危险因素之一。吸烟可促进TAO的发生，烟草中成分复杂，其中尼古丁可刺激交感神经兴奋，从而促进甲状腺素的释放; 硫氰酸盐有抗甲状腺素的作用，苯丙蓖可加速甲状腺素的分解。烟雾中的一氧化碳细胞的氧化损伤，会加重组织缺氧6。在TAO患者中，吸烟者病情更易发展，其严重程度与吸烟的数量多少相关，此外，吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性。因此，每个TAO患者都应被告知吸烟的危险性。对于所有的TAO患者或GD患者，都应严禁吸烟(包括二手烟)。 2、甲亢的控制 因为甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内，其甲亢应得到良好的控制。甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起眼外肌运动不协调，引起相应眼征。甲亢应逐步控制，使TRAb逐渐减少，眼部的免疫反应逐渐稳定或减轻，交感神经兴奋性恢复正常，从而使TAO稳定或减轻。但是，同时要注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善。 3、一般支持治疗 支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息，具体眼部的对症治疗参见后述【眼科治疗】。 (二) 免疫调节治疗 1、皮质类固醇治疗 目前，治疗TAO最常用的免疫抑制药物是皮质类固醇。用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。其机制主要是：①免疫抑制作用。②非特异抗炎作用：干扰T/B 细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。③抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。虽然激素可使患者急性眼部症状及生活质量获得显著改善，但对突眼度的改善作用有限。 Char2提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者：(1)激素治疗对存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。 (2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力≥20/80)。 (3)近期(＜6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者。 (4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。(5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。 总之，全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好，慢性病程1年以上，无或轻度炎症，斜视或眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗。 口服治疗 2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d或1mg/kg*d，一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者如有较好的疗效，主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好。减量过快可能导致眼病复发。长期的治疗应注意其副反应。Bartalena等报告，12例TAO患者接受口服泼尼松治疗，起始剂量78-80mg/d，总疗程20-24周，累计剂量4-6g。结果显示，10例(83%)患者缓解，3例(25%)出现不良反应，其中抑郁、糖尿病、眼压增高各1例。Kahaly7等报告，35例TAO患者接受口服泼尼松治疗，起始剂量100mg/d，总疗程12周，累计剂量约4g。结果显示，缓解率为51%(18例)，不良反应率为51%(18例)，发生频率由高到低分别为体重增加、失眠、胃肠道反应、高血压、多毛、抑郁和心悸。目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每周减少5-10mg，最小维持量维持数月。在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减量，2个月后停药。7 静脉治疗 静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药。有效率分别为80%与50%。目前尚无证据证明某种静脉用药方案优于其他静脉用药方案。静脉用药方案，有以下几种较为常用。 (1) 对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，每周1次，共6周；以后改为250mg，每周1次，共6周。总剂量4．5g。8 (2) 对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，连用3d，每隔4周1次，共4次(12周)。9 (3) 甲基强的松龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.5～6.0g。(中国甲状腺疾病诊治指南 2006) (4) 对于重度TAO患者，甲基强的松龙静滴15mg／kg，连用2d，每隔2周1次，共4次；以后改为7．5mg／kg，连用2d，每隔2周1次，共4次。总疗程14周。合并眼眶局部放射治疗，总放射量20Gy，分10次进行，疗程2周。10 (5) 对于重度TAO患者, 甲基强的松龙静滴1000mg，连用3d，每周l次，共2次；以后改为强的松口服40mg，连用2周；然后每4周逐渐递减lO mg至 20mg；再每周逐渐递减2．5mg。11 以上方案中，由于第一种方案总的用药剂量较少，不良反应小，治疗方式方便，且其疗效并不逊于其他剂量较大的静脉用药方案，故近期受到较多关注。但其长期疗效及复发率等数据还需进一步收集。 总体而言，静脉用药较口服耐受性好。一项关于静脉与口服皮质类固醇治疗TAO的单盲对照研究显示，甲泼尼龙静脉滴注组(35例)患者与泼尼松口服组(35例)的缓解率分别为77%(27例)和51%(18例)；其中，甲泼尼龙组患者突眼度改善>2mm、眼裂增宽改善>2mm及CAS减少3分者所占比例分别为60%(21例)、63%(22例)和77%(27例)；在6个月随访中，4例泼尼松组患者出现视神经损害症状且需行眼眶减压或其他眼眶手术。8报告显示，静脉甲泼尼龙累计剂量10-24g可致严重急性肝损伤，其可能原因为：激素引起的剂量依赖性肝损害、免疫抑制后出现的病毒性肝炎、治疗前存在脂肪肝、以及激素撤药后免疫激活引起的免疫性肝损害。因此，建议静脉甲泼尼龙累计剂量应控制在6-8g，不要快速停用激素，且在治疗前须评估患者的肝脏功能、病毒指标、自身抗体等，并进行随访。对于威胁视力TAO患者，常使用大剂量静脉冲击的系统激素治疗，较口服用药疗效好，在静脉冲击治疗的1-2周内，视神经病变有可能会继续进展，减量过快，也可能使DON复发。 球后注射或结膜下注射 有学者认为，为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治疗活动期眼病。局部注射治疗疗效弱于口服治疗。目前尚无确切证据证明其是否会损伤眼球。 治疗有效通常定义为，在12周内出现下列三项或三项以上改变：①突眼度下降>2mm②眼睑宽度下降>2mm③眼压下降>3mm④眼直肌总宽度下降>3mm⑤凝视初始时无复视或复视等级降低⑥视力增加。对于部分甲状腺相关眼病患者，疾病有可能复发。不同的治疗方案，患者的复发率也不同。到目前为止，对于激素治疗停用的时机仍无定论。 长期使用皮质类固醇，其可能的副作用有：出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死。因此使用前应取得患者的知情同意。 2、其他免疫抑制剂治疗 环孢素 为避免复发及减少皮质类固醇的使用剂量，非激素免疫抑制剂开始被应用于眼病治疗。其中，环孢素是目前被认为较有效的药物之一。它可通过抑制T 淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。对缩小肿大的眼外肌、 减轻突眼、改善视力、使眼球总积分下降有一定疗效，目前对其治疗TAO的总效果仍有争论。有研究认为，环孢素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物， 特别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者，单用任何一种药效果均差，宜联合用药。Kahaly报告，40例中重度TAO患者被随即平均分为单用口服泼尼松和口服泼尼松+环孢素5mg/(kg*d)联合治疗两组。结果显示，两组患者眼病较前均有改善，而环孢素组更显著；环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，副作用较大，因此建议治疗剂量不超过5mg/(kg*d)，并定期监测血药浓度。 静注丙种球蛋白 Kahaly报告，40例重度活动性TAO患者被随机分为泼尼松(19例，100mg/d)和静注丙种球蛋白(21例，每三周连续2天予以1g/kg)两组，维持治疗18周。结果显示，两组缓解率均为63%，静注丙种球蛋白组患者的甲状腺相关自身抗体下降水平较显著，但有患者出现发热(1例)和头痛(1例)两种不良反应。 生长抑素类似物 生长抑素可抑制许多细胞因子的生长，包括肿瘤细胞。它对甲状腺疾病患者可抑制TRH,TSH,T3,T4的分泌，也可抑制甲状腺的生长。奥曲肽为长效生长抑素类似物，有结果表明，其作用较糖皮质激素降低TAO积分更明显，并且减轻组织炎症和改善眼肌运动障碍，减少葡萄糖胺(GAG)的生成。但近期的随机对照研究不支持生长抑素类似物用于治疗TAO。大剂量奥曲肽也可导致头痛、乏力、水肿、高血糖等反应。有学者提出，使用可结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如SOM230)可能会有一定疗效。 其他 虽有报告显示，霉酚酸酯、雷公藤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂对TAO也有一定疗效，但尚待大规模临床试验证实。 目前上述药物仅推荐作为皮质类固醇的辅助治疗，而不推荐单独使用。 3、血浆置换法 血浆置换疗法适用于严重急性进展期的病人，通过血浆置换可清除或减少与本病相关的抗原、 抗原抗体复合物以及某些细胞因子，还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分。但目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酸胺)。一般5--8d内行血浆置换4 次，置换出血浆共1OL，代之以稳定的血浆蛋白溶液。在末次置换后，加用强的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐渐减至维持量，总疗程3个月。近年来应用血浆置换治疗TAO也有报道，但相关报道不多。 二、放射治疗 对TAO患者的放射治疗，通常有单纯眶部放射治疗及眶部放射治疗联合皮质类固醇治疗两种。对于中重度TAO患者适用。威胁视力TAO(DON，dysthyroid optic neuropathy)患者并不推荐使用放射治疗。眶部放射治疗的机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及GAGs形成减少。对于TAO患者的眶部放射治疗，累计剂量通常为20Gy，分成10次剂量在2周期间完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受。 单纯眶部放射治疗 临床数据及经验均支持小剂量、长程眶部放疗，但仅适用于≥35岁患者。一项研究中，TAO患者随机分为口服泼尼松(3个月)+0 Gy放疗和口服安慰剂+眶部放疗(总剂量20Gy)两组，缓解率分别为50%和46%(p>0.05)；但口服泼尼松治疗起效快、且缓解软组织症状效果较好，而放疗则可较好的改善眼肌活动度。关于放射剂量，一项研究将TAO患者分为每周1Gy、维持20周，每天1Gy、治疗＞2周和每天2Gy、维持2周三组，结果显示三组的缓解率分别为67%、59%和59%。长期随访研究显示，眶部放疗较安全，未见相关肿瘤发生，但存在引起糖尿病患者视网膜病变的风险，在糖尿病合并严重高血压者中尤其如此。 皮质类固醇联合眶部放射治疗 大量研究显示，口服皮质类固醇联合眶部放疗较任何一种单一治疗更有效且更持久。联合治疗可以有效地利用激素的快速起效特征和放疗的持久作用。此外，激素可预防放疗引起的一过性炎症加重效应， 而放疗则可降低激素停用后的复发率。因此，对严重病例如选用保守疗法而不是眼减压手术，建议采用联合治疗策略。目前尚缺乏眶部放疗联合静脉皮质类固醇与单用静脉皮质类固醇疗效比较的研究。 三、眼科治疗 无论甲状腺相关眼病患者病情严重程度如何，眼科用药治疗都是必不可少的。①对于患者的眼部症状，如异物感、流泪等，可用人工泪液，如0.5-1%的甲基纤维素滴眼剂。畏光者可配戴太阳镜，单侧眼罩可减轻复视。②若患者有眼部充血水肿、角膜上皮脱落、荧光素素染色阳性者，可用抗菌消炎眼液或眼膏，通常白天用眼液3次/d，夜晚睡前用眼膏。如0.4%阿米卡星眼液，红霉素眼膏等，眼睑闭合不全者需加盖眼罩，以防治结膜炎、角膜炎。也可与糖皮质激素滴眼液交替使用。③改变病人睡眠时的体位，床头抬高仰卧，以减轻眼睑及眶周软组织肿胀。也可服利尿剂，但对其效果尚有争议。④眼睑退缩：对甲状腺相关眼病患者一般使用5%硫酸胍乙啶眼液(guanethidine sulfate drops)，3次/d，可使眼睑退缩减轻或消失，该药为去甲肾上腺素能神经阻滞剂，通过耗竭交感神经 末梢存储的去甲肾上腺素来治疗TAO的眼睑挛缩症状。副作用有结膜充血，瞳孔缩小。 ⑤眼压升高：一部分TAO患者可能出现眼压升高，需定期观察随访，常用降眼压药有噻吗洛尔、毛果芸香碱眼液等。⑥肉毒杆菌毒素13：可选择性的作用于周围胆碱能神经末梢，抑制乙酞胆碱的释放，使肌肉麻痹，起去除神经支配的作用，治疗上睑退缩时，退缩的程度不同，药量也不同。 四、外科治疗 对于甲状腺相关眼病的外科手术治疗，其目的通常是改善患者眼部症状、保护视力及改善容貌。常用的治疗TAO的手术有眼睑退缩矫正术、眼肌手术及眼眶减压术。 甲状腺相关眼病的显著特征之一就是眼睑退缩，尤其是上睑退缩。眼睑退缩矫正术的最常见的指征就是上睑退缩，伴有上睑闭合不全并影响容貌。当眼睑显著退缩>1mm且两侧不对称时推荐手术。眼眶间脂肪增加也可作为手术指征。行眼睑退缩矫正术需注意辨别是真性眼睑退缩还是由下直肌纤维变形导致的假性退缩。 当眼外肌受累导致眼球运动受限甚至出现复视时，可以考虑行眼肌手术。TAO患者眼外肌受累时，还可因为斜视而出现异常的头部姿势，这也是手术指征之一。为了改善患者容貌，眼肌手术也可考虑。 眼眶减压术是TAO患者治疗常用的手术之一。保守的眼眶减压术只切除脂肪组织，若效果不佳，可采用切除部分骨性眼眶，有不同的进入术式如经眶式、经窦式、经颅式等。其手术指征是：眼球前突导致的角膜炎或角膜溃疡；眼外肌肥大及脂肪增加压迫视神经导致的视神经病变，视野缺损，视力下降等；病人难以接受外貌改变时；严重的浸润性突眼。 【生活质量评估】 随着生活水平的提高，医生及患者对自身的健康感受及生活质量(quality of life, QoL)的关注度也在增加。也有很多人使用健康相关生活质量(health related quality of life, HRQL)这一术语。HRQL可描述患者的疾病严重性，也是治疗成功的重要特征。对于甲状腺相关眼病患者的HRQL评价，常用的是甲状腺相关眼病的生活质量问卷(thyroid-associated ophthalmopathy quality of life questionaire, TAO-QOL)。TAO-QOL是专门为TAO患者设计的，在临床研究中可以做TAO治疗结果的分析判断。问卷由两部分组成，前一部分8道问题与视功能受限有关，后一部分8道问题与社会心理能力受限有关，如外貌改变的影响。与正常人相比，TAO患者的HRQL在所有方面都有明显下降。对于TAO不同的治疗方式，如激素治疗、放射治疗或手术治疗，患者的HRQL也有不同。HRQL的测定，可较全面衡量TAO患者的功能状态，生活能力及健康感受，结合临床指标，可更准确的判断患者病情的严重程度和治疗效果的好坏,有利于提高患者的生活质量。 【儿童甲状腺相关眼病】 儿童甲状腺相关眼病发病率较低，可能与其甲亢的发病率低有关。美国一项以人群为基础的队列研究显示，120例TAO患者中，仅有6例 由于大多儿童TAO临床表现轻微、短暂，故大多医师倾向于观察随访，仅在眼部症状发展或甲功恢复但眼部表现未改善时，进行干预治疗。在糖皮质激素治疗方法上，根据病情，泼尼松使用剂量为5-20mg/d。中度病情者，推荐起始剂量20mg/d，持续4-6周，尔后逐渐减量，不推荐大剂量或静脉输注。长期使用的患者需注意不良反应。球后放射治疗具有导致肿瘤的风险，不适用于青少年TAO患者。甲状腺切除可能是儿童TAO的合适疗法。此外，关于生长抑素类似物及眶减压术的治疗效果，相关资料尚少。 【展望】 甲状腺相关眼病是一种在遗传、免疫、环境等多种因素作用导致的疾病，关于甲状腺相关眼病的发病机制，至今没有完全清楚，对于其目前的治疗方式，也并不尽如人意。因此，近年来，很多学者致力于研究TAO的发病机制及治疗的新靶点和新方法。关于抗细胞因子的治疗、利妥昔单抗及干扰TSHR通路的研究都在进展之中。目前，有关可溶性细胞受体、细胞因子拮抗剂以及抗炎细胞因子的研究中，有的学者发现，IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)如已酮可可碱(一种细胞因子IL-1拮抗剂)不仅可以显著抑制细胞因子的活性，而且可以抑制IL-1，肿瘤坏死因子TNF-a ,干扰素γ介导的人白细胞抗原-DR表达及眶周成纤维母细胞中氨基葡聚糖的合成。依那西普是人类IgGl和TNF受体的融合蛋白，被证实在多种自身免疫性疾病中有治疗作用。有研究表明，TAO患者接受依那西普治疗，患者的眼部症状都有改善，局部炎症反应消退较显著。利昔单抗是一种人-鼠嵌合的抗TNF-a单克隆抗体。有报道l例46岁女性TAO患者，在接受每公斤体重5 mg利昔单抗治疗一周后，眼病活动性评分从10分降到2分，自觉症状、视力、色觉、视野、视神经诱导电位都有明显改善。2007年，Irina Cozma15等研究了生长抑素类似物SOM230对于甲状腺相关眼病的治疗作用。结果表明，生长抑素受体1在甲状腺相关眼病的患者中显著高于对照。SOM230比奥曲肽更能抑制前脂肪细胞增殖，SOM230可能对甲状腺相关眼病疗效更好。在外科治疗方面，近年来，甲状腺全切对TAO的疗效逐渐受到重视。甲状腺全切可以去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原，对TAO治疗有益。07年Francesca Menconi16比较了甲状腺全切合并激素治疗与甲状腺次全切合并激素治疗在轻到中度TAO患者中的疗效，结果表明，在9个月的随访中，甲状腺全切组较次全切组有更好的疗效，在突眼、CAS评分、眼睑宽度及复视方面均好于次全切组。长期疗效尚需进一步积累资料。激素治疗与其他治疗方式联合治疗，如血浆置换、硒等，也有不错的发现。希望在不久的将来，对于甲状腺相关眼病会有更深的了解。 (王曙) 【参考文献】 1. 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