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2018年世界卫生组织(WHO)结核病报告显示，全球估计每年至少有100万儿童患结核病，占新发病例数的10%[1]。2016年我国0～14岁的儿童结核发病人数为10万左右，占该年总发病人数的11.17%[1,2]。目前公认接种卡介苗(BCG)是预防重症结核感染的重要手段之一。BCG是一类减毒的活性牛结核分枝杆菌疫苗，将其接种到机体后引起轻度感染，诱导机体产生记忆性T淋巴细胞，从而达到预防婴幼儿结核性脑膜炎和播散性结核感染的目的。 绝大多数婴儿接种BCG后无不良反应，少部分婴儿会发生BCG感染，严重者发生播散性感染甚至死亡。上海市2007年至2017年BCG疑似预防接种异常反应监测分析，异常反应报告发生率为10.89/10万剂，其中以淋巴结炎为主，而全身播散性BCG病报告发生率为0.21/10万剂[3]。BCG接种引起的不良反应取决于多种因素，如BCG的活力、注射剂量、注射部位，接种年龄、免疫状态等有关。 目前研究发现接种BCG后有异常反应特别是发生全身播散性BCG病患儿多有原发性免疫缺陷病(PID)，因此关注BCG后异常反应，可预防异常反应的发生，需要新生儿医师、预防接种医师及相关专科医师重点关注，并寻找背后的PID，以指导优生优育。 1 BCG一般反应及异常反应 1.1 一般反应 皮内接种BCG后，通常90%以上受种者于2周左右局部出现红肿，以后化脓或形成溃疡，8～12周后结痂，形成瘢痕(卡疤)。小于3%的人接种后4～12周出现接种侧腋下淋巴结轻微肿大，直径<10 mm，4～8周后消退。 1.2 异常反应 (1)局部强反应，接种局部脓肿或溃疡，可能注射剂量超出应接种剂量；(2)淋巴结炎，少数人接种后出现局部脓肿和较严重的淋巴结大引起淋巴结炎；(3)骨髓炎，多在接种数月或1年内发生，表现为发热，病变部位肿胀，疼痛与功能障碍；(4)全身播散性BCG病，表现为全身淋巴结结核、肺结核和肝脾结核、腹腔结核、脑膜炎等其他部位结核[4]。 2 全身播散性BCG病 虽BCG接种后异常反应较多，但出现严重反应少。而对于免疫缺陷病患者容易发生播散性卡介菌感染或播散性BCG病。国外曾有报道播散性BCG病在接种儿童中的发生率为0.59/100万，病死率高达50%～70%[5]。全身播散性BCG病诊断标准为(1)存在结核分枝杆菌感染的病原学依据(涂片、培养或活检结核感染阳性)；(2)播散：除接种部位外，全身至少有2处通过血、骨髓培养或病理活检阳性；(3)与分枝杆菌感染相一致的全身综合征：典型临床表现包括发热、体质量减轻、贫血和死亡[6]。文献报道，该病除发生于患有确定的免疫缺陷病，如重度联合免疫缺陷病(SCID)、慢性肉芽肿病(CGD)及白细胞介素(IL)－12/干扰素γ(IFN－γ)通路缺陷和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等患者外[7,8,9,10]，还可发生于一些未确定的免疫缺陷性疾病患者或无明显免疫缺陷的儿童[6,11]。多数患儿的共同特征是不能产生IFN－γ或对IFN－γ不发生反应。 2.1 全身播散性BCG病与常见PID PID是遗传性免疫系统疾病，可导致各种表现，包括反复感染、自身免疫和恶性肿瘤。到目前为止，已经确定了超过150种具有明显潜在基因缺陷的PID。已经证明，在BCG接种异常反应出现之前，一些PID往往未被诊断出来。许多PID，如SCID、CGD和分枝杆菌易感性疾病(MSMD)往往都是在接种BCG出现并发症之后才被诊断出来[12]。 SCID系常染色体隐性遗传或X性染色体连锁遗传，发病早，病情重，常于12岁内死亡。临床表现为频繁发生中耳炎、肺炎、脓毒症、腹泻和皮肤感染，易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和巨细胞病毒(CMV)感染，可发生致死性疫苗病。全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小。实验室检查显示外周血T、B淋巴细胞数量均显著降低，血清免疫球蛋白水平低或缺如，几乎全无细胞免疫功能。一项意大利的研究发现，BCG病主要发生在SCID患儿[13]。国外一项多中心分析，359例SCID患者中，54%出现BCG异常反应，其中34%出现播散性BCG病，且发现淋巴细胞数量<250个/μL出现BCG异常反应的概率是淋巴数量>50个/μL患者的2.1倍(P＝0.001)[12]。 CGD是由于吞噬细胞还原型辅酶Ⅱ (DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体。临床表现为皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿。Bustamante等[14]指出BCG病可以是CGD的唯一临床表现，对GCD有提示作用。赵顺英等[15]报道的60例CGD患儿，接种BCG者均发生了接种后异常反应。张金等[16]对174例PID患者研究发现，BCG接种后异常反应在CGD中最常见(46.4%)，与抗体缺陷为主的免疫缺陷和SCID比较差异有统计学意义(P<0.01)。 MSMD是一组罕见的先天性免疫缺陷性疾病，主要易感染BCG、非结核分枝杆菌等低致病分枝杆菌，也易感染非伤寒沙门菌和毒力强的结核杆菌。目前共发现IFNGR1、IL12RB1、IFNGR2、IL12B、STAT1、IRF8、ISG15常染色体致病基因，以及X连锁的致病基因CYBB和NEMO共9个基因。MSMD中，由IFNGR1基因缺陷导致的约29%[17]。由于IFN－γ介导的免疫受损，致使吞噬细胞无法被激活而发挥其吞噬分枝杆菌的作用。目前尚无该基因缺陷流行病统计，IFNGR1缺陷报道122例[18]，其中国内确诊2例，2例均发生了低毒力分枝杆菌感染，感染部位累及淋巴结、肺、肠道和中枢神经[19]。但目前国内认识不足，易漏诊。如果BCG病患儿常规评估免疫功能，当常规评估免疫功能无缺陷时，应考虑IL－12/IFN－γ通路异常。IFN－γ释放实验、IFNGR1蛋白表达和基因检测，有助于诊断。 2.2 BCG接种后异常反应的治疗 BCG接种后所致淋巴结大和局部异常反应，根据肿大程度，是否与周围组织黏连，是否已形成脓肿及是否有破溃倾向等来决定治疗方案，只要处理及时，大多预后良好。表面形成脓肿和溃疡时，可用注射器抽吸脓液，局部用异烟肼粉末或加用利福平涂敷，2～3 d换药一次，如反应较重，可同时口服异烟肼或加用利福平抗结核治疗。骨髓炎口服异烟肼和利福平治疗至少6个月。播散性BCG病关键在于及早发现，积极联合异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素抗结核方案，但吡嗪酰胺对牛型分枝杆菌天然耐药，不宜选用。Sauret等[20]报道的10例应用异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗牛型分枝杆菌感染的患者，其中9例未再复发，1例死于卵巢肿瘤。寻找PID同时予免疫治疗：原发性低丙种球蛋白血症患儿终身规律应用丙种球蛋白替代治疗；SCID患儿在积极治疗感染基础上移植治疗是唯一根治方法；CGD患儿需积极治疗特异性的感染，终生口服复方磺胺和伊曲康唑预防细菌和真菌感染。 2.3 关注BCG严重异常反应背后的PID，早筛查早预防 宿主免疫缺陷病是BCG病的主要原因，BCG病完整的诊疗思路，应包括免疫功能的评估，深入挖掘潜在疾病。PID可表现在呼吸、消化、血液、耳鼻喉、皮肤各个脏器，我国专家已草拟了PID早期识别线索[21]，王晓川和文旻[22]呼吁大家重视PID的产前诊断和出生筛查，需要临床医师实践运用。儿科医师，甚至社区医师及产科医师应加强PID的学习。产前诊断为有家族史并再次怀孕的家庭进展遗传咨询，及时明确胎儿有无携带致病基因，避免患病胎儿出生。新生儿筛查在胎儿出现症状前明确诊断，及时干预及治疗。2009年美国、瑞典等国家已将SCID纳入新生儿筛查项目。我国台湾地区率先开展SCID的试点筛查，从筛检的106 391例新生儿中，筛检出5例阳性患儿，其中2例确诊为SCID[23]。T淋巴细胞受体切除环(TREC)筛查SCID、kappa缺失重组切除环(KREC)筛查无丙种球蛋白血症均有待于推广至临床。明确PID类型决定是否接种BCG，参照《特殊健康状态儿童预防接种专家共识》[24]。对于有家族史患儿，应延迟BCG的预防接种。另有报道1例患克罗恩病的孕妇因在孕期接受英夫利昔单抗治疗，导致婴儿在接种BCG 1.5个月后死于播散性BCG感染[25]，但目前没有大数据显示有直接相关性。研发新型结核疫苗，降低疫苗毒力也是一个重要的研究方向。 BCG接种尽管有上述异常反应及并发症的存在，但对于我国目前高负荷结核的疫情是微不足道的。临床医师需引起高度重视，但不能谈苗色变，一般无严重不良反应，当发生严重不良反应时应高度警惕PID。 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] MacNeilA, GlaziouP, SismanidisC，et al.Global epidemiology of tuberculosis and progress toward meeting global targets－worldwide，2018 [J]．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2020，69(11)：281-285.DOI：10.15585/mmwr.mm6911a2. 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