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结核病目前仍然是危害人类健康的重要传染病。据世界卫生组织(WHO)最新数据统计，2018年全球约1 000万人患结核病，其中儿童占11%[1]。我国第4次结核病流行病学抽样调查报告显示，0～14岁儿童结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染率为总人口数的9%，活动性肺结核患者约为26.6万例[2]。基于微生物学和组织病理学证据，气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)定义为发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病。因其临床和影像学表现不具有特异性，患者常面临诊断延误，导致疾病进展。目前，结核性狭窄是我国良性中央气道狭窄最主要的原因[3]。支气管镜检查对明确TBTB的诊断及经支气管镜介入治疗具有重要价值。通过支气管镜检查，儿童TBTB的检出率高达40%以上[4]。现对儿童TBTB的发病机制、诊断、支气管镜下分型、药物及介入治疗进行回顾，提出儿童TBTB诊治方面存在的问题和未来的研究方向。 1 儿童TBTB的发病机制 儿童TBTB的确切发病机制尚不完全清楚。5岁以内儿童结核病主要是原发性肺结核；青少年结核病则包括原发性肺结核和继发性肺结核，与成人相同。TBTB作为肺结核的并发症，可能的感染途径包括：(1)相邻的纵隔淋巴结压迫侵蚀邻近气管支气管，导致淋巴结气管支气管瘘；(2)邻近肺实质或空洞性病灶直接蔓延(在儿童，干酪性肺炎侵蚀邻近的支气管形成肺支气管瘘[4]也属于该类)；(3)病灶内MTB在引流气管支气管管腔黏膜植入播散；(4)血行播散；(5)沿气管支气管树的淋巴管引流播散。进入人体的MTB只有到达肺泡或肺泡道、涎液腺、扁桃体、咽喉壁淋巴滤泡等部位时，才能停留和生存，因此原发性气管支气管结核极少见。 肺门淋巴结大是原发性肺结核的特点。儿童气管支气管发育尚不完善，气管直径较小，气管壁较成人薄弱。因此，儿童TBTB多因邻近纵隔淋巴结结核侵蚀气管支气管形成淋巴结气管支气管瘘引起，途径(1)在儿童最常见。 2 儿童TBTB的诊断 2.1 临床表现 TBTB可急性起病，也可隐匿起病，症状多样，缺乏特异性，有的直到支气管镜检查时才被发现。其临床症状取决于病变部位、受累程度和疾病的阶段。咳嗽、喘息、呼吸困难为其常见表现，多由肿大淋巴结压迫气管支气管或干酪样物破溃阻塞气道引起。当气管支气管内肉芽增生、瘢痕挛缩等导致中心气道狭窄时，上述症状更为明显，甚至危及生命。伴或不伴发热、盗汗、体质量减低等结核中毒症状，咯血、胸痛症状在儿童少见[5]。 肺部体征亦缺乏特异性，与原发病及TBTB并发的肺气肿、肺不张或阻塞性肺炎的部位及范围大小相关。临床表现与支气管炎、咳嗽变异性哮喘、支气管异物等类似[6,7]，仅凭临床表现很难诊断该病，因此常漏诊。 2.2 实验室检查 2.2.1 细菌学检查 细菌学检查是诊断TBTB的第一步。涂片抗酸杆菌染色和MTB培养是诊断TBTB最重要和常用的检查方法。其局限性在于检查阳性率低，阳性结果不能区分是肺结核还是TBTB，阴性结果也不能除外TBTB。由于儿童TBTB可能无痰或咳痰困难，除痰细菌学检查外，常联合应用胃液和支气管肺泡灌洗液进行细菌学检查。一项157例儿童TBTB的研究显示，MTB培养阳性41例(26.1%)，其中痰5例，胃液9例，支气管肺泡灌洗液32例，支气管肺泡灌洗液涂片抗酸杆菌染色阳性26例(16.6%)[4]。 核酸检测如结核分枝杆菌/利福平(Rifampicin，RIF)耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(Xpert MTB/RIF)对儿童结核病具有较高诊断应用价值，是一种快速、简便、阳性率高的检测方法，可在2 h内提供RIF耐药结核结果。在疑似结核病和培养阳性结核病的支气管肺泡灌洗液检测中，Xpert MTB/RIF的敏感性分别为58.5%和81.8%[8]。在TBTB病变部位刷片和组织活检中，Xpert MTB/RIF的敏感性分别为57.4%和63.9%，特异性为100.0%，使TBTB诊断和确定RIF耐药更快速[9]。 2.2.2 结核菌素试验(tuberculin skin test, TST)和γ干扰素释放试验(interferon gamma release assays, IGRAs) 儿童TBTB的TST阳性率为79.6%～95.1%[10,11]，免疫缺陷患者可能出现假阴性，非MTB感染患者可能出现假阳性。IGRAs的敏感性为74.0%～93.3%[12,13]。IGRAs不受卡介苗接种的影响，其与TST相比特异性更高。与TST一样，IGRAs阳性结果仅提示MTB感染的存在，无法明确诊断活动性结核病。IGRAs阴性结果也无法除外活动性结核病。以往儿童TBTB研究中缺乏IGRAs的研究数据。成人胸部结核包括TBTB的IGRAs阳性检出率为90.4%[14]。 2.3 影像学表现 胸部X线检查结果对儿童TBTB的诊断不具有特异性，X线表现取决于支气管狭窄的严重程度。胸部CT及气道重建技术在诊断TBTB方面具有重要意义，有助于发现隐蔽的肺部及纵隔淋巴结病变，全面了解气管支气管的形态和受累程度，特别是气道局灶性狭窄的评估。不仅可为支气管镜检查路径和制定治疗计划提供信息，还可用于治疗效果的评估。儿童TBTB常见的影像学表现为肺门或支气管旁淋巴结大，支气管管壁扭曲变形、增厚，结核性肉芽肿形成，支气管管腔狭窄或阻塞，导致肺实变、肺不张、阻塞性肺气肿、支气管播散。少数患者可见肺内钙化灶、胸腔积液、胸膜增厚等[15]。 2.4 支气管镜检查及组织病理学分型 支气管镜可直接观察气管支气管典型病变，还可通过留取支气管肺泡灌洗液、刷片等标本进行MTB相关检查；通过黏膜活检、针吸活检获取组织标本进行组织病理学等检查，以协助诊断。支气管镜是诊断TBTB最有价值、必不可少的方法，镜下组织病理学分型关乎治疗方法的选择和患者的预后。 儿童TBTB缺乏分型和诊断标准，现有研究均使用成人标准进行分型和诊断。根据支气管镜下观察到的大体改变及组织病理学特征，目前国外应用最多、描述最全面的分型方法由Chung和Lee[16]提出：(1)非特异性炎症型(nonspecific bronchitis type)；(2)粟粒样结节型(granular type)；(3)充血水肿型(oedematous－hype－raemic type)；(4)溃疡型(ulcerative type)；(5)活动性干酪坏死型(actively caseating type)；(6)肿瘤样增生型(tumorous type)；(7)纤维狭窄型(fibrostenotic type)。2009年我国《支气管结核的几点专家共识》[17]将TBTB分为：(1)炎症浸润型；(2)溃疡坏死型；(3)肉芽增殖型；(4)瘢痕狭窄型；(5)管壁软化型。2012年中华医学会结核病学分会发布的《气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)》[18]在上述5种分型的基础上，补充了淋巴结瘘型(tumorous type)，不仅在TBTB分型上更好地与世界接轨，对儿童TBTB的诊断分型也有重要意义。 从儿童TBTB的发病机制来看，使用成人的分型虽然可行，但儿童的常见类型与成人不同，尤其是儿童最常见的淋巴结瘘型，其在不同时期的镜下表现易与其他类型TBTB混淆。Judd[19]将TBTB分为：(1)管壁外破入型：由气管支气管外干酪样病灶破溃进入气管支气管管腔引起，如淋巴结瘘型、干酪性肺炎的肺支气管瘘(以往分型中未提及)[4]；(2)管壁内播散型：病变在管腔内播散侵蚀气管支气管黏膜及黏膜下组织。虽然这一分型方法不是对支气管镜下表现的直接描述，但与国内外其他分型方法相比，其按照发病机制进行分型，更适合用来理解和区分儿童和成人常见类型。上述分型方法对支气管镜下表现的描述见表1。  点击查看表格 表1 支气管镜下气管支气管结核的组织病理分型 Table 1 Histopathological classification of tracheobronchial tuberculosis by bronchoscopic findings 表1 支气管镜下气管支气管结核的组织病理分型 Table 1 Histopathological classification of tracheobronchial tuberculosis by bronchoscopic findings 淋巴结瘘型是儿童TBTB最常见的组织病理类型[4,20]，其分为3个阶段：(1)破溃前期：肿大淋巴结压迫支气管致管腔狭窄，肿大淋巴结与支气管壁黏连固定，支气管黏膜可正常或充血、水肿、粗糙；(2)破溃期：淋巴结破溃入气管支气管，瘘口周围黏膜严重充血水肿，瘘口中央为白色干酪样坏死物，瘘口边缘肉芽组织增生，部分患者瘘口周围增生的肉芽组织将瘘口中央的坏死物包围覆盖，镜下不易与溃疡坏死型和肉芽增殖型TBTB鉴别，但结合影像学显示局部淋巴结大，则不难诊断；(3)破溃后期：当坏死物破溃清除后，瘘口开始缩小、修复、闭合，局部瘢痕组织形成，局部可遗留有蓝黑色炭沫样沉着[21]。儿童TBTB多在淋巴结瘘破溃前期和破溃期出现症状被发现，结合影像学检查可见病变部位与气管支气管外的肿大淋巴结的部位相对应，可表现为单发或多发瘘口。 管壁内播散型在形成纤维瘢痕狭窄之前，受MTB、宿主免疫和抗结核药物治疗之间相互复杂作用的影响，支气管镜下表现可互相转化；管壁外破入型在支气管内播散可转化为管壁内播散型[16]。同一患者随病情进展，可在病程的不同阶段呈现不同的镜下分型，也可同时期表现出2种及2种以上镜下表型。 3 儿童TBTB的治疗 儿童TBTB的治疗目标为控制MTB感染，避免耐药结核的产生，改善气道的通气和引流，预防和减轻气管支气管狭窄等后遗症。 3.1 药物治疗 3.1.1 全身抗结核化疗 WHO目前推荐用于儿童的一线抗结核药物如下：异烟肼(Isoniazide，INH)、RIF、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA)、乙胺丁醇(Ethambutol，EMB)。全身抗结核化疗分为强化期和巩固期2个阶段(表2)。对于更严重的结核病，包括结核脑膜炎和耐药结核，需要12个月或更长时间的治疗[22]。在儿童，目前缺乏针对活动性和非活动性TBTB的具体化疗方案及相关研究。成人TBTB建议对需要介入治疗的中心气道狭窄、闭塞、软化等，无论是否满疗程，均应延长抗结核药物应用时间[18]。  点击查看表格 表2 儿童气管支气管结核化疗方案[23] Table 2 Tracheobronchial tuberculosis treatment regimens for children 表2 儿童气管支气管结核化疗方案[23] Table 2 Tracheobronchial tuberculosis treatment regimens for children 注：HIV：人类免疫缺陷病毒；H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；2HRZ/4HR：应用三联方案(HRZ)治疗2个月，而后应用二联方案(HR)治疗4个月，总疗程6个月；2HRZE/4HR：应用四联方案(HRZE)治疗2个月，而后应用二联方案(HR)治疗4个月，总疗程为6个月 HIV：human immunodeficiency virus；H：Isoniazid；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；E：Ethambutol；2HRZ/4HR：HRZ for 2 months，then HR for 4 months，with a total course of 6 months；2HRZE/4HR：HRZE for 2 months，then HR for 4 months，with a total course of 6 months 3.1.2 气道内局部给药 在支气管镜直视下将抗结核药物直接喷洒或注入结核病灶部位，达到病灶局部药物浓度高于全身化疗浓度，起有效的杀菌、抑菌效果，加快痰MTB转阴，促进病灶吸收。可经支气管镜局部予INH，也可根据药敏试验结果选择用药，对改善预后起重要作用[24]。 3.2 经支气管镜介入治疗 儿童TBTB介入治疗的目的为改善气道狭窄及阻塞，最大限度地保留肺功能。儿童TBTB介入治疗方法包括：冷冻术、热消融疗法[如：激光、高频电刀、氩等离子体凝固术(argon plasma coagulation，APC)、微波等]、球囊扩张术、气道内支架置入术等。根据患者支气管镜下TBTB的组织病理类型选择适合的介入治疗方法更有利于精准治疗，实现治疗目的。对于活动性TBTB，介入治疗应在全身抗结核治疗2周后进行，以减少经支气管播散的可能。以下根据国内的镜下分型标准探讨和选择治疗方式。 3.2.1 淋巴结瘘型TBTB的介入治疗 对于淋巴结瘘型TBTB，清除局部坏死物和MTB是治疗的关键。未经介入治疗的淋巴结瘘型TBTB临床病程复杂、进展多样，即使充分化疗，仍常导致支气管狭窄[16]。目前针对淋巴结瘘型TBTB的介入治疗方式有：局部注药、钳取、冷冻、热消融。冷冻术包括冷冻消融和冷冻切除2种方式。冷冻切除和热消融都具有立即削减病灶、效率显著高于钳夹的优点，但冷冻切除极易引起大出血，热消融治疗易造成黏膜损伤、肉芽增生、气道穿孔等并发症。此外，儿童气道直径小、气管支气管壁薄弱，冷冻和热消融技术在儿童TBTB的应用具有一定局限性。 目前国内缺乏儿童淋巴结瘘型TBTB的介入治疗研究，尤其是缺乏婴幼儿的研究数据。尽管有少数关于儿童TBTB介入治疗的研究[27,28,29]，但未对病例进行镜下分型，缺乏对淋巴结瘘型TBTB的认识，仅一篇文献提到2例淋巴结瘘型TBTB的介入治疗[24]。在一些成人相关研究中，包含了10岁以上儿童的研究数据，介入治疗方法涉及钳取、冷冻、局部注药，治疗有效率为99%～100%[21,30,31]。另一项成人的病例对照研究结果显示，冷热消融技术增加了治疗有效率，并减少了治疗次数[32]。但冷热消融术在儿童淋巴结瘘型TBTB应用还需要进一步探索。 国外对淋巴结瘘型TBTB多采取抗结核药物化疗，支气管镜仅用于诊断分型和随访监测预后[20,33]，对介入治疗的相关研究很少。Donato等[34]报道在原发性肺结核中，应用内镜下激光辅助消融治疗破入支气管内的淋巴结干酪。Ayari－Khalfallah等[35]利用钬激光治疗了1例4岁左主支气管TBTB，效果良好，但不清楚该TBTB息肉样增生是否属于淋巴结瘘型TBTB。 3.2.2 炎症浸润型、溃疡坏死型TBTB的介入治疗 这2种类型对抗结核药物化疗有效，介入治疗主要是经支气管镜清除气道分泌物及阻塞管腔的坏死物，并局部应用抗结核药物，也可使用冷冻术去除坏死物、促进溃疡修复[18]。柴可萍[27]采用冷冻联合钳取的方法治疗了8例溃疡坏死型TBTB，疗效明显。Wong等[36]利用球囊扩张治疗了1例TBTB导致的左主支气管严重充血水肿、管腔狭窄，效果良好。 3.2.3 肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、管壁软化型TBTB的介入治疗 肉芽增殖型是结核病变损伤向修复期的过渡阶段，以肉芽增生为主，增生肉芽组织可阻塞管腔。清理阻塞管腔的肉芽组织，预防纤维瘢痕狭窄是治疗的关键，可选用冷冻消融或冷冻切除增殖肉芽组织，热消融疗法可消除较大的增殖肉芽组织，联合局部予抗结核药物。瘢痕狭窄型和管壁软化型属于结核感染控制后局部后遗症的治疗。球囊扩张术主要用于瘢痕狭窄型TBTB，必要时可联合冷冻或热消融治疗。经多次扩张无效且合并反复感染者建议手术切除。 成人在这3种分型方面的介入治疗研究较多，采用冷热消融、球囊扩张、支架置入、丝裂霉素C等技术的综合介入治疗[37]。虽然在研究数据中有14岁的儿童病例[38]，但针对儿童肉芽增殖型、瘢痕狭窄型和管壁软化型TBTB介入治疗的相关研究很少，对介入方法的选择和疗效方面仍处在探索阶段，各种介入治疗方法存在利弊，应谨慎选择。陈慧冬等[24]在对18例儿童TBTB的介入治疗研究中提到，<5岁患儿以局部盐水冲洗、钳夹清理、局部喷洒异烟肼治疗，≥5岁患儿在此基础上联合微波及冷冻消融，对2例瘢痕狭窄型TBTB球囊扩张后采用冷冻消融治疗，总有效率为94.4%。国内的另2项研究对肉芽增殖性TBTB采用了冷热消融联合局部给药的治疗，对瘢痕狭窄性TBTB采用了冷热消融联合球囊扩张的治疗，疗效显著[27,39]，但这2项研究年龄最小的患儿仅3个月，却均未提到儿童(尤其是婴幼儿)最常见的淋巴结瘘型TBTB。 支架置入术在儿童主要用于气管支气管软化和严重的气道狭窄患儿，包括结核导致的获得性气管支气管狭窄。然而，对于良性中央气道狭窄的治疗，支架置入术存在很大争议，目前尚无适合儿童的'理想支架'，相关研究也处于初步探索阶段。但也有研究显示，金属支架和硅酮支架在儿童气管支气管狭窄的治疗中取得了满意效果[40]。因此，在特定的临床环境中，患儿若无可供选择的外科手术方案，支架置入术或许是挽救生命的唯一方法。未来还需要进一步研究，如支架置入术适应证的研究、更适用于儿童的'理想支架'的研制等。 4 存在的问题 儿童社会生活环境相对单纯，早发现、早隔离、早控制成人结核病对儿童结核病的防、诊、治有重要意义。我国儿童TBTB介入诊疗的相关研究很少，部分研究对儿童TBTB的分型阐述不明确，数据缺乏可靠性。针对儿童TBTB的镜下分型，选择一种分型方法进行正确分型至关重要，以免数据之间缺乏统一性和可比性。在TBTB的介入治疗方面，常采用多种介入手段的综合治疗，而各种介入手段有其相关不良反应和并发症，除选择时需要慎重外，还需进行系统性研究，针对不同分型制定相应优化的标准治疗方案。淋巴结瘘型TBTB是儿童最常见的TBTB类型，对冷热消融技术在儿童淋巴结瘘型TBTB治疗中应用的安全性和有效性还需进一步探索。对预后不明确的儿童TBTB需长期临床和支气管镜的监测与随访，及时治疗，以有效提高TBTB儿童的远期生活质量。此外，结核病患儿使用过的麻醉机管路是病菌滞留和繁殖的场所，在全身麻醉下介入治疗TBTB中应高度重视麻醉机回路消毒。儿童介入肺脏病学的发展因缺乏有经验的支气管镜医师和缺少适当大小的介入设备而备受限制，婴幼儿的介入治疗尤其受限，因此儿科内镜专科医师培训和介入治疗设备的研究势在必行。 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] Global tuberculosis report 2019.Geneva：World Health Organization；2019.Licence：CC BY－NC－SA 3.0 IGO[EB/OL]．(2019－10－17)[2020－5－11]．https://www./tb/publications/global_report/en/. 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