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起始降糖更优选——临床医生，这几个问题你考虑过了吗？ 在糖尿病治疗中，二甲双胍是临床常见的起始治疗药物，然而随着对糖尿病的认识不断加深，药物的选择越来越多，临床也越来越重视患者的个性化治疗，那起始治疗除了二甲双胍还有哪些不错的选择呢？ 今年，四川大学华西医院的童南伟教授在《Diabetes Therapy》中，发表了一篇关于AWARD-CHN1研究的事后分析，即对于未服用过口服降糖药物（从未服用或单用并停药超3个月）的中国2型糖尿病患者，使用注射降糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）度拉糖肽单药治疗与格列美脲单药治疗的差异分析。“医学界”有幸邀请到童南伟教授就此给大家做一个分享。 医学界：临床上，在降糖起始治疗中，口服药依旧占据了重要地位，为什么会考虑针对既往未服用过口服降糖药物患者使用GLP-1受体激动剂（度拉糖肽）单药治疗与格列美脲单药治疗的差异做一个事后分析？ 童南伟教授 做这样一个分析主要是出于三个角度的考虑。 首先，对于一个新诊断糖尿病从来没有用过降糖药的患者，并非都要首选二甲双胍，因为二甲双胍除降糖以外带来的直接获益证据非常少。所以想对非二甲双胍类药物在新诊断患者中的疗效、安全性进行分析，探究新的发现。 其次，GLP-1受体激动剂具有良好的风险-效益曲线，在糖尿病治疗指南中，GLP-1受体激动剂已被给予越来越优先的地位，一些指南还建议，将GLP-1受体激动剂作为一线治疗。同时，胰岛素促泌剂格列美脲在临床中的应用也十分广泛，长效的促泌剂，仅需每天服用一次的同时也兼顾了好的降糖效果。因此，想比较这两类药物在新诊断患者中的有效性、安全性差异。 另外一个原因是，在所有的GLP-1受体激动剂中，度拉糖肽是唯一在中国大陆上市的人源性GLP-1受体激动剂周制剂，而且该研究入选人群大部分为中国患者，所以事后分析结果对中国患者临床用药可能会有所启示。 医学界：从疗效、安全性分析结果来看，度拉糖肽与格列美脲间存在众多差异，哪些差异您觉得值得特别关注，以及造成这些差异的可能因素？童南伟教授 对于临床研究，应客观公正，科学地解读，首先要保证对比的两组药物剂量公平。所以在这个设计里面，可以将0.75mg度拉糖肽单药治疗与1-3mg格列美脲单药治疗进行比较。 两组药物降糖疗效之间的差异让我有点意外的是，度拉糖肽0.75mg组糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低1.84%，而格列美脲组只降了1.37%，P<0.001（图1），1.5mg剂量组糖化血红蛋白下降更多，达到2%，均优于格列美脲。 度拉糖肽组相比格列美脲组达到HbA1c目标值7%和 6.5%的患者比例更高，空腹血糖（FBG）和自我监测血糖（SMBG）水平降低更显著。另外从结果分析可以发现，在改善β细胞功能方面，度拉糖肽效果更好。为什么会造成这种差异呢？我认为跟两个因素有关。 在剂量有可比性的前提下，差异首先与基线血糖水平有关。促泌剂主要的核心机制是促进β细胞的分泌，该研究入选的人群为新诊断未接受过治疗的患者，β细胞功能相对较好，本来应该效果更好，为什么正好相反？因为入选人群基线HbA1c水平不是太高，所以优势难以发挥。 第二与降糖机制有关，度拉糖肽有多重降糖机制，不但能促进β细胞的分泌，对于胰高血糖素还有影响，还可以改善胰岛素抵抗；而促泌剂的核心机制是增加胰岛素分泌。 在安全性方面，两组存在3个值得注意的差异： 第一是低血糖发生情况，度拉糖肽低血糖发生率是4%，明显低于格列美脲的18%（图2）。 第二是体重，度拉糖肽组降低1.0kg，而格列美脲增加了0.7kg，两种剂量的度拉糖肽组在治疗结束时的体重下降幅度均明显大于格列美脲组。考虑到GLP-1受体激动剂的减重机制可能与胃排空延迟和饱腹感增加引起的摄食减少有关，所以度拉糖肽在治疗合并肥胖的2型糖尿病人群时更有优势。 第三个差异是消化道反应，度拉糖肽组23%的消化道反应发生率高于格列美脲的8%。  图1 较基线，度拉糖肽组与格列美脲组HbA1c的下降值  图2 度拉糖肽组与格列美脲组低血糖的发生情况 医学界：该事后分析针对的是中国患者，结果对临床用药有何启示？童南伟教授 降糖应考虑患者个性化治疗，根据病人情况选择使他得到最大获益的药物。 多项研究证实度拉糖肽对伴或者不伴心血管病的2型糖尿病患者均具有心血管获益，国外已经写进了说明书，这是获得全球权威药管部门这种认同的GLP-1受体激动剂产品；当然还有降低血糖、减轻体重、改善β细胞功能及低血糖风险低、保护肾脏等临床优势，且作为周制剂，患者更易接受，依从性更佳。 在一定条件下可以考虑将度拉糖肽作为起始降糖药，一、患者愿意接受注射治疗；二、度拉糖肽较传统口服降糖药价格高，能够负担；三、患者不过于消瘦。满足这三个条件，则可以考虑采用度拉糖肽作为起始降糖药，其中对于新确诊既往未服用过口服降糖药患者、肥胖患者、合并慢性肾脏病、合并心血管疾病患者更为合适。 总结 这个事后分析证实了度拉糖肽的降糖疗效、安全性作用兼具广泛性；而一周一次的使用频率更是在很大程度上简化了用药，从而提升依从性；再次印证了指南对某些可以带来心血管获益GLP-1受体激动剂的推荐趋势；该药目前已在中国上市，无疑是为广大患者提供了一个更好的降糖选择。 同时童教授也表示这个研究也有不足的地方，样本量太小，无法进行更多的亚组分型，对于一些问题还无法解答，期待未来进一步的研究。 专家简介 童南伟教授 四川大学华西医院内分泌代谢科主任，教授 主任医师，博士生导师 中华医学会内分泌分会常委 中国医师协会内分泌代谢医师分会常委 四川省卫计委内分泌代谢病首席专家 四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长 四川省医学会内分泌及糖尿病专委会前任及候任主任委员 国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢专业组专家 四川省学术与技术带头人 《中华内分泌代谢杂志》副总编 《中国临床医生杂志》编委会副主任委员 参考文献： Yi Ming Li ，et al.Efficacy and Safety of Dulaglutide Monotherapy Compared to Glimepiride in Oral Antihyperglycemic Medication-Na ̈ıve Chinese patients with Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of AWARD-CHN1[J].Diabetes Ther . 2020 May;11(5):1077-1090. |
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