性相近，习相远，SGLT-2抑制剂的那些事……

肥肥8leghj2ghl 2020-07-02

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陈丽教授为您解读——不同SGLT-2抑制剂之间药物差异！

美国食品药品监督管理局（FDA）出台新规：新型降糖药物需要提供在心血管高危人群中以心血管事件为终点并不少于2年的临床研究。此后，一系列降糖药物的心血管结局研究仅显示了心血管安全性。直到具有里程碑意义的心血管安全性研究EMPA-REG OUTCOME，证实了新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂还能带来心血管获益[3]，那么这类药物的降糖疗效如何呢？

一项SGLT-2抑制剂网络荟萃分析显示，与安慰剂比较，SGLT-2抑制剂可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FRG）（图1），该分析纳入了包括卡格列净、达格列净和恩格列净等药物的38个临床试验（23,997名参与者）[4]。此外，一项纳入301项临床试验，417,367例患者的荟萃分析证实，单药或以二甲双胍为基础的双联方案SGLT-2i不增加低血糖风险[5]。

图1. 荟萃分析中与安慰剂比较的降糖疗效

性相近、习相远，SGLT-2抑制剂之间的区别在哪里？

尽管都是SGLT-2抑制剂，不同产品的化学结构也不尽相同。通过高效液相色谱分析得出各个结构化合物的疏水参数Loop，Loop值越小，说明该物质越亲水。对于我们的药物来讲，当然希望亲水性能更好。可以发现，在各个比较的SGLT-2抑制剂之间，恩格列净的疏水参数最小，也就是该化合物最亲水[6]。

另外，SGLTs家族为一组跨膜蛋白家族，分布于全身多个组织，目前已发现6种SGLT蛋白其中SGLT-2特异性的分布于肾脏近端小管S1-S2段，负责单糖转运，负责约90%的葡萄糖重吸收[6]。高选择性的抑制SGLT-2至关重要，如果作用于除SGLT-2外的SGLTs受体，相当于作用于肾脏之外的多个靶器官，可能会带来其他不可预测的不良反应[7-8]。

作为靶点抑制剂，高选择性还可有效避免产生脱靶效应。SGLT-1对于小肠正常的葡萄糖的吸收具有十分重要的作用，抑制SGLT-1有可能导致腹泻、严重脱水及表现出遗传性SGLT-1基因突变的患者的症状[9]。SGLT-1在心脏也有表达，若将SGLT-1抑制可能会影响到心肌的葡萄糖吸收。高选择性SGLT-2抑制剂恩格列净可能拥有更好的胃肠道耐受性，有效减少“脱靶效应”[10]。3种SGLT-2i中，恩格列净相对SGLT1的SGLT2选择性最高，分别是达格列净的2倍，是卡格列净的10多倍（图2）[11]。

图2. SGLT-2抑制剂的选择性比较

恩格列净，不一样的SGLT-2抑制剂

恩格列净是高选择性的SGLT-2抑制剂，从尿中直接排糖。纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。那么，恩格列净在临床试验中的有又怎样的降糖疗效呢？

EMPA-REG MONO研究纳入1616例未接受过治疗的T2DM患者，随机接受一次恩格列净10mg、恩格列净25mg、西格列汀100mg或安慰剂治疗24周，结果显示，恩格列净单药治疗可降低整体人群HbA1c0.66%；对于基线HbA1c＞8.5%的患者，恩格列净单药治疗显著降低HbA1c高达1.45%，且低血糖发生率<1%，与安慰剂相当（图3）[12]。

图3. EMPA-REG MONO研究结果

不仅单药降糖有效，恩格列净在联合治疗方案中，疗效同样显著。MPA-REG MET研究是随机、安慰剂对照、双盲、临床III期研究，纳入707例饮食和运动干预、持续使用速释二甲双胍（随机化前≥12 周无调整）血糖控制不佳的T2DM患者（HbA1c≥7 to ≤10%)，患者每天接受一次二甲双胍联合恩格列净10 mg、恩格列净25 mg, 或安慰剂治疗（早晨水服)）。结果显示，二甲双胍恩格列净二联治疗显著降低HbA1c0.70%（图4左）[13]。EMPA-REG METSU研究纳入772例饮食和运动干预、使用二甲双胍联合磺脲类(随机化前≥12周未调整)血糖控制不佳的T2DM患者(HbA1c≥7to≤10%)，结果显示，二甲双胍磺脲类恩格列净三联治疗显著降低HbA1c0.82%（图4右）[14]。

图4. MPA-REG MET研究和EMPA-REG METSU研究结果

与其他降糖药物相比，恩格列净是否具有优势呢？EMPA-REG H2HSU是一项随机、双盲、双向模拟、活性对照、设立平行组的III期临床试验，包括104周的治疗期和104周的延长期。研究比较恩格列净25mg和格列美脲1-4mg与二甲双胍联合，用于2637例二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性。结果显示，治疗104周，恩格列净平稳持久控糖，疗效显著优于格列美脲（p=0.026）；且低血糖风险下降90%（24%vs.2%）[15]。

丰富的循证已经证实恩格列净的降糖疗效，然而，不仅如此，在心血管远期获益，恩格列净是目前唯一被证明可降低心血管死亡风险的SGLT-2抑制剂。2018年美国心脏协会（ACC）共识推荐，对于合并ASCVD的T2DM患者：推荐恩格列净为2型糖尿病合并心血管疾病的首选SGLT-2抑制剂[17]。2019 ESC-EASD指南推荐，针对合并ASCVD的T2DM患者恩格列净是唯一被推荐可以降低死亡风险的SGLT-2抑制剂[16]。

经验总结

新型降糖药物SGLT-2抑制剂可显著降低HbA1c和FRG，同时不增加低血糖风险。尽管都是SGLT-2抑制剂，不同药物，药物特性不一样，恩格列净亲水性最好，SGLT-2选择性最高，可尽量避免产生脱靶效应造成的不良反应；在降糖方面，它与单药、双联、三联治疗均可显著降低HbA1c，且不增加低血糖风险；长期治疗可持久控糖，优于格列美脲。

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