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Medicine (Baltimore)》2019年 1月刊载[98(2):e13853]四川华西医院Centre of Pituitary Adenoma and Related Disease的TanHuiwen, Yu Kai, Yu Yerong, An Zhengmei, Li Jianwei, 联合撰写的《成年女性孤立性下丘脑-垂体朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例报道。Isolated hypothalamic-pituitary langerhans' cell histiocytosis in female adult: A case report.》( doi: 10.1097/MD.0000000000013853.) 引言: 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans' cell histiocytosis ，LCH)以未成熟树突细胞的克隆增殖为特征，主要影响儿童。LCH在成年鞍区极为罕见。在文献中，最佳的治疗方法尚不清楚，只有少数LCH患者采用手术治疗。在此，作者报道一个罕见的女性成年人孤立性下丘脑-垂体朗格汉斯细胞组织细胞增生症体LHC个案。作者重点阐述LCH的临床表现和免疫组化特征，并探讨成人LCH的正确治疗方法。 患者主诉: 一名50岁女性，因多尿饮多尿症住3月余入院。 诊断: 放射影像学研究显示病变(0.5×0.9×0.4厘米)位于垂体后叶且垂体柄增粗,鞍区磁共振成像(MRI)中等程度对比强化（moderately enhanced on contras）。活检后，作者对朗格汉斯（Langerhans）细胞进行S-100蛋白阳性和Ki-67抗原标志物阳性的病理检查，病理发现结果足以诊断为中枢神经系统(CNS)朗格汉斯细胞组织细胞增生症（ LCH）。 干预措施: 病变局限于鞍区的该LCH患者接受手术和化疗。因诊断为垂体病变引起的中枢性尿崩症(CDI)，患者接受伽玛刀放射治疗。5年后进行了肿瘤切除术。然而，在2017年最新的MRI中，结节影变大(约1.4 cm)，因此进行了化疗和进一步的全身性治疗。 结果: 随访12个月，未发现局部复发。 教训: 对于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），虽然难以诊断，成人尚无明确的标准治疗方法，但如果出现神经症状或组织学诊断，应考虑手术治疗。本研究表明，当涉及中枢神经系统时，某些表现是有意义的。对于鞍区复杂的疾病，多学科团队诊疗模式有助于提高临床疗效。 1.介绍 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的累及多器官的疾病，病因不明。在文献中被称为组织细胞增生症X（Histiocytosis X,），Letterer-Siwe病，Hand-Schuller-Christian综合征，骨骼嗜酸性肉芽肿（eosinophilic granuloma of bone），自愈性网织组织细胞增生症（self-healing reticulohistiocytosis），以及最近称作，朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans’ cell histiocytosis）。LCH可累及骨骼、皮肤、肺以及其他器官，可累及单个器官或系统，也可累及多个器官或系统。通过BRAF V600E突变、MAP2K1突变或MAPK/ERK的激活的克隆性增殖障碍（Clonal proliferative disorder）被认为是LCH的可能的发病机制。此外，LCH还具有儿童显性和严重程度不同的特点。LCH的表现多种多样，LCH患者可出现骨骼疼痛、皮肤溃疡、多尿等表现，与具体器官受累有关。因此，根据疾病的程度和部位，治疗的范围从单纯的观察到全身系统性药物治疗。然而，成人LCH治疗仍缺乏循证建议。在作者的病例报告中，作者试图提供正确的管理流程来诊断和治疗成人LCH。 2.病例报告 2.1伦理审查和患者同意 本研究涉及病人的病历、相关影像及病理报告。本观察研究经四川大学华西医院伦理委员会（Ethics Committee of West China Hospital of Sichuan University）批准。临床研究是根据《赫尔辛基世界医学协会宣言（the World Medical Association Declaration of Helsin）》和《涉及生物医学研究学科的国际伦理指南the International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Subjects (GIOMS, Geneva, 1993》中表达的原则进行的。在每次诊断检查和治疗程序以及本病例报告的发表时，均获得患者的书面知情同意。 2.2病例报告 2009年11月6日，一名49岁的妇女，因多尿饮多尿症3月余，来到成都四川大学附属华西医院接受进一步检查。她的家族史一般，入院前没有脑部外伤手术史。体检一切正常。生物化学检查结果见表1A。激素检测显示泌乳素(PRL)水平升高，但垂体-甲状腺轴和垂体-性腺轴功能正常(表1B)。鞍区增强MRI显示病变(0.5×0.9×0.4厘米)位于垂体后叶和垂体柄增粗,但MRI图像上垂体前叶，鞍上池，相邻的颅骨都是正常的(图1)。伽玛刀放射治疗后诊断为垂体病变引起的中枢性尿崩症(CDI)。 患者放射外科治疗后病情好转，于次日出院。但5年后，患者于2015年6月因身体虚弱（weakness）来到华西医院。激素检测显示垂体-甲状腺轴和垂体-性腺轴功能低下(表1B)。其他实验室检测结果见表1A。鞍区增强头部计算机断层扫描(CT)显示病变(1.6×1.3厘米)，且显示均匀增强,但是没有骨骼病变(图2A)。 胸部CT和腹部超声均未发现颅外病变。根据上述发现，怀疑鞍区肿瘤复发，行肿瘤切除术并给予左旋甲状腺素（levothyrocine）。手术标本组织学检查显示嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润（eosinophils and lymphocytes infiltration ）(图3A)。淋巴组织细胞浸润对Langerin(图3B)、S-100蛋白(图3C)、CD1a(图3D)、CD68(图3E)、Ki-67(图3F)抗原标志物呈阳性。 因此，诊断为(局限于下丘脑-垂体轴的hypothalamic-hypophysial axis restricted)中枢神经系统(CNS)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)。术后CT(图2B)、MRI(图2C)未见明显异常。出院后，患者在门诊接受定期随访。1年后患者因乏力再次来到四川大学华西医院，发现垂体-肾上腺轴功能进一步功能低下(表1B)。2016年6月鞍区MRI显示左侧下丘脑结节影增强(约0.8 cm)(图4a)。虽然考虑复发，但由于病灶较小，仅建议观察。左旋甲状腺素联合强的松（prednisone ）给药。在2017年5月的最新MRI中，结节影变大(约1.4 cm)(图4B)。因此，给予(强的松和抗炎药如罗非昔布rofecoxib)化疗。采用活性维生素D（Active vitamin D）和双膦酸盐（bisphosphonate ）联合唑来磷酸（ zoledronate ）治疗骨质疏松症。随访12个月，未发现局部复发。 3讨论 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种以未成熟树突细胞克隆性增生为特征的疾病，主要影响儿童。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的确切病因尚不清楚，但LCH究竟是一种克隆性增生性疾病还是炎症性疾病仍存在争议。根据监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库(https://seer./)， 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的发病率为百万分之五。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的成人发病率估计为每年每百万人口1 - 2例。人体的任何器官或系统，包括骨骼、皮肤和垂体，都可能受到累及。 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的表现因病变部位和范围的不同而完全不同。这些都会导致误诊漏诊率高。 根据以往的研究，朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）发病前三位的器官为骨骼(80%)、皮肤(33%)、和垂体(25%)。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）其他较少累及的器官为肝脏(15%)、肺(15%)、淋巴结(5-20%)、除垂体外的中枢神经系统(CNS) (2-4%)。单系统性疾病(SS-LCH)和多系统性疾病(MS-LCH)是根据诊断中累及程度不同的两种朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。虽然有报道孤立性中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），但中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）主要诊断为多系统疾病，中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）患者以男性为主。在本文中，作者报道一例罕见的单发的（solitary）下丘脑-垂体轴受累的成年女性，患有中枢性尿崩症(CDI)和垂体前叶激素缺乏症(APD)。 虽然难以诊断，但当涉及中枢神经系统时，某些表现是有意义的。中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）最常见的表现是尿崩症和神经变性（neurodegeneration.）。15%到30%的患者会发展成中枢性尿崩症（CDI）。除此之外，这些患者有发展出现垂体前叶激素缺乏症(APD)的倾向。综上所述，无论有无垂体前叶激素缺乏症(APD)，出现颅内肿块和中枢性尿崩症, 均应高度怀疑朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）受累组织的典型结构为未成熟树突细胞和聚集（recruited）的炎症细胞(包括淋巴细胞lymphocytes、嗜酸性粒细胞eosinophils和巨噬细胞 macrophages)的混合物。病灶区域的朗格汉斯细胞(Langerhans)有丰富的粉色胞浆，细胞核呈咖啡豆状，CD1a、S100和(或)CD207 (Langerin)免疫组化阳性染色。朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的诊断除了临床和影像学特征外，还应以这些阳性的免疫组化结果为基础。因此，在这种罕见的情况下，多学科团队(MDT)治疗模式是必要的。在此病例中，内分泌科医生根据临床及放射学特点，识别出可能存在的中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），将患者转诊给神经外科医生，神经外科医生完成手术，获得病变标本，由病理学家协助确定最终的中枢神经系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的诊断。 到目前为止，对成人尚无明确的标准治疗方法。根据临床症状和体征的程度、病灶的大小和位置以及临床病程的不同(自限性或迅速进展)，治疗方法从单纯观察到全身性化疗各不相同。根据目前儿童的标准治疗，完全手术切除仅对孤立性尿崩症患者有较好的疗效。但一些研究显示术后复发。当患者出现视野改变或病灶体积增大或连续MRI成像上有(除垂体柄外的)脑部或脑膜病变时，提示全身性治疗(长春花碱[vinblastine]和类固醇或2-氯脱氧腺苷[2-CdA]单药治疗)。本研究结果表明，这些标准也适用于成人。在48个月的随访中发现一例伽玛刀放射外科治疗效果良好。但是，不应将伽玛刀放射外科视为一线治疗方法。更重要的是，当垂体前叶激素缺乏症(APD)发生时，推荐激素替代。在内分泌科、神经外科和病理学者的配合下，采用多学科小组(MDT)进行治疗，患者取得良好的临床疗效。 4结论 对于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），虽然难以诊断，成人尚无明确的标准治疗方法，但当涉及中枢神经系统(CNS)时，某些表现可能是有意义的。如果出现神经系统症状或有了组织学诊断，应考虑手术治疗。本研究表明多学科小组治疗有助于提高临床疗效。 |
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