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临床综述｜2021 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 （LCH） DOI: 10.1002/hon.2857 编译：陈康 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)患儿出现肉芽肿性病变，伴特征性克隆CD207+树突细胞，可表现为单发病变或危及生命的播散性疾病。尽管临床表现广泛，但根据疾病的严重程度，LCH损在组织学上无法区分，免疫与肿瘤疾病的不确定分类在历史上一直对LCH患者最佳临床策略的制定带来困难。最近，在几乎所有LCH例中发现了MAPK途径基因的激活性体细胞突变，最显著的是BRAFV600E。此外，突变发生的骨髓分化阶段定义了疾病的程度和发生LCH相关神经变性的风险。LCH前体细胞中的MAPK激活会驱动骨髓分化，抑制迁移并抑制凋亡，从而导致招募和激活T细胞的弹性病理树突细胞的聚集。在相关组织细胞疾病中也发现了MAPK途径基因的复发性体细胞突变:幼年黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma）、Erdheim–Chester病和Rosai-Dorffman病。发病机制的新见解支持将这些疾病重新分类为髓系肿瘤疾病。持续的研究将发现发现新靶点的机会，并根据细胞来源、体细胞突变、遗传风险因素和残留疾病为个性化治疗策略提供信息。 概述组织细胞疾病包括一组异质性血液学和免疫学疾病，根据与单核巨噬细胞系统细胞的组织学相似性进行历史分类（Med Pediatr Oncol. 1997;29:157‐166）。然而，随着对发病机制和个体发育机制认识的迅速提高，建议修订分类，纳入细胞来源、组织分布和分子病变以及组织学特征(表1和2)（Blood. 2016;27:2672‐2681）。朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是儿童最常见的组织细胞疾病，也是本文的重点。 文中还将简要描述特征相关疾病:
表1 组织细胞疾病的历史分类
表2 组织细胞性疾病拟议修订分类
朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理生理学100多年来，LCH引起了医生和科学家的注意。临床病例最初于20世纪初在患有不寻常的骨和垂体病变星座(Hand-schüller-Christian病)、侵袭性播散性疾病(letter-Siwe病)或孤立性或多灶性骨病变(嗜酸性肉芽肿)的儿童中发现。20世纪50年代，病理学家注意到患有这些疾病的患者活检的组织学相似性，并提出了一个统一的假设，即这些临床上不同的综合征代表了一个共同的病理实体，“组织细胞增生症X”。随后，Nezelof等鉴定出LCH变的Birbeck颗粒病理组织细胞(图1)，当时认为这一特征仅与表皮朗格汉斯细胞共有。 图1 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的组织学特征。
LCH损为肉芽肿性病变，由病理性“朗格汉斯细胞”(LCs)、淋巴细胞(主要是T细胞)、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞组成。与生理性表皮LCs (eLC)一样，LCH损LCs表达CD1a和CD207 (langerin)表面标志物(图1表和3).LCH和表皮LC的共同特征支持了LCH为反应性免疫疾病、肿瘤疾病或两者结合的假设(Allen综述/N Engl J Med. 2018;379:856‐868.）。.20世纪90年代，X-失活研究提示LCH损LCs具有克隆性。2010年，Rollins等在50%以上的LCH损中发现了复发性体细胞BRAFV600E突变这一突破性发现(Blood. 2010;116:1919‐1923)。随后，还描述了备选BRAF突变(indels和fusions)和MAP2K1突变(编码MEK1)。目前已在约85%的LCH损中鉴定出MAPK途径基因的互斥体细胞激活突变(图2)( Nat Med. 2019;25:1839‐1842)。 表3 组织细胞性疾病的组织学特征
如上所述，表皮LC和LCH损组织细胞之间的共同组织学促使将品牌从“组织细胞增生症X”更新为“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”。然而，将LCH损CD207+细胞与eLC进行比较的基因表达研究显示，LCH细胞分化相对较低。随后，高灵敏度BRAFV600E PCR检测确定了播散性LCH患者骨髓吸出物造血干细胞和外周血髓样前体中的突变。值得注意的是，在单个BRAFV600E+病变患者的外周血单核细胞中未发现BRAFV600E。在小鼠的langerin +细胞中强制表达BRAFV600E导致形成一些有限的LCH样病变，对整体健康的影响最小，但在CD11c +髓样细胞中强制表达导致在骨髓、肺、肝和脾中快速形成类似高危LCH的严重病变。LCH损细胞中病理性MAPK激活导致抗凋亡程序(Bcl-xL)上调和CCR7下调，从而使细胞陷入病变中，无法迁移至引流淋巴结（J Exp Med. 2018;215:319‐336.）。 针对免疫调节异常与eLC转化引起的LCH发病机制长达十年的争论，过去十年的研究结果将LCH重新定义为由髓系前体引起的髓系肿瘤性疾病（N Engl J Med. 2018;379:856‐868）。总之，在LCH患者中的观察结果和小鼠实验支持了“误入歧途的骨髓分化”模型，其中激活MAPK突变发生的骨髓前体分化状态决定了疾病的程度和严重程度(图3)（J Exp Med.2014;211:669‐683）。 图3组织中“组织细胞”的个体发育。组织巨噬细胞和树突细胞为处于不同发育阶段的组织提供种子。小胶质细胞、Küpffer细胞和朗格汉斯细胞(LCs)来源于卵黄囊来源的祖细胞，然后是胎肝，然后是成人造血。注意。炎症或组织损伤后，成人HSC单核细胞源性LCs可产生朗格汉斯细胞。箭头表示LCH损的部位 流行病学据估计，LCH的发病率约为每年每百万儿童5-10例，每年每百万成人1-2例，男女比例为1.2:1。登记研究报告西班牙裔人群发病率增加，非洲裔儿童中罕见发生LCH（Pediatr Blood Cancer. 2015;62: 982‐987）。值得注意的是，一项GWAS trio研究发现，种系SMAD6变异体患者患LCH的风险增加，该变异体在西班牙裔人群中富集（Blood. 2017;130:2229‐2232.）。 临床表现和诊断检查LCH有广泛的临床表现，由于与更常见的疾病重叠，可能难以识别(图4)。然而，一旦考虑到LCH，活检的诊断就相当简单。逐步诊断和分期方法见表4。 特征性表现包括:
由血细胞减少症、肝脾肿大和/或肝功能损害反映的更严重的全身受累预示着更高的发病率和死亡率风险。根据组织细胞协会试验的结果，LCH在临床上分为“高风险”(肝脏、脾脏和/或骨髓受累)和“低风险”(其他任何地方的病变)，反映了相对的死亡风险（Blood. 2008;111:2556‐2562.）。成人中“风险部位”的意义仍不确定（Orphanet J Rare Dis. 2013;8:72.）。历史命名法(如Letterer-Siwe)已被更广义的“LCH”归属以及疾病程度描述(如低风险单一系统；低风险多系统；高风险多系统)。 表4 新诊断LCH的临床评价
除了风险归属，一些受累部位特征值得讨论。婴儿的皮肤病变可能代表有自发消退潜力的孤立性皮肤病，也可能是需要化疗的更广泛系统性疾病的组成部分。胃肠道受累罕见，但可表现为严重腹泻、便血、吸收不良和低蛋白血症。孤立性肺部受累在三、四十岁有慢性吸烟史的年轻人中更常见，但在儿童和青少年中偶见。肺部受累可导致严重的慢性虚弱病程，常表现为自发性气胸。大约25%的患者患有中枢性尿崩症(DI)，最常见于全身性疾病以及累及眼眶和颅骨的儿童。大多数DI病例表现为初始全身性疾病，但也可表现为孤立性垂体疾病，或表现为复发部位。虽然垂体后叶受累更为常见，但与LCH相关的其他内分泌表现可能包括生长激素缺乏、肾上腺功能不全、高催乳素血症或由垂体前叶下丘脑浸润引起的性腺功能减退（Blood. 2020;135:1319‐1331.）。 LCH相关神经变性(LCH-ND)是LCH最严重的并发症之一。LCH-ND可随着LCH的发作而发展，或在患者完成治疗数年后发展，并推定处于缓解期。初步诊断时存在“中枢神经系统(CNS)-风险”骨病变(眼眶、乳突、上颌骨、颞、蝶骨、颧和斜坡)或垂体病变，被认为会增加发生LCH-ND的风险。虽然“中枢神经系统风险”的真正风险需要进一步研究，但目前的做法通常是采用全身化疗治疗孤立的中枢神经系统风险病变。BRAFV600E突变也与LCH-ND风险增加相关。LCH-ND患者通常表现为认知能力长期下降、学校表现恶化和/或小脑症状发展。特征性磁共振成像(MRI)发现包括T2高信号弥漫性或多形性病变，累及小脑、脑桥、基底神经节的白质，较少累及大脑半球(图4)（Pediatr Blood Cancer. 2017;65）。LCH-ND的病因多年来一直不确定，有限的活检研究显示淋巴细胞浸润和活化小胶质细胞被解释为副肿瘤或自身免疫现象。最近的研究表明，BRAFV600E神经变性位点处存在小胶质样单核细胞，支持系统性LCH变的克隆起源(图1)）（Cancer. 2018;124.）。 图4 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的临床表现。
治疗局部LCH治疗方案取决于疾病的部位和程度。孤立性皮肤病变有时通过局部类固醇或口服免疫抑制(如甲氨蝶呤或羟基脲)自发消退。可通过刮除术和/或类固醇注射治疗容易进入和非中枢神经系统风险部位的单个骨病变。值得注意的是，与其他小儿“癌症”不同，LCH可能不要求完全切除伴“清洁”切缘——事实上，广泛的骨切除会损害骨重塑。 一线治疗多处病变表明存在远端克隆祖细胞的可能性。因此，多发性病变患者通常需要全身化疗。根据组织细胞协会LCH-III（Histiocyte SocietyLCH‐III）试验，目前初始治疗的护理标准为长春碱/泼尼松（vinblastine/prednisone，或长春花碱/泼尼松）1年(高危LCH加巯基嘌呤)。LCH-III研究显示，接受1年而非6个月治疗的患者无进展生存率(PFS)较高(5年PFS 54%对37%；p = 0.03)，且对高危LCH患者而言，加入甲氨蝶呤无益处（Blood. 2013;121）。值得注意的是，使用长春(花)碱/泼尼松治愈的高危LCH患者不到50%。虽然长春(花)碱/泼尼松可能是当前的标准，但显然需要改进策略。组织细胞协会目前正在测试一线治疗(NCT02205762)中进一步延长治疗时间(长春(花)碱/泼尼松/(巯基嘌呤)治疗2年与1年)的影响。另一项3期试验目前正在将一线LCH患者接受1年长春(花)碱/泼尼松/巯基嘌呤单药治疗与1年阿糖胞苷单药治疗进行随机分配(NCT02670707)。 挽救性治疗核苷类似物靶向治疗成年LCH成年人的LCH自然史研究不足。除肺部疾病为主外，LCH似乎与儿童中所见的潜在器官分布相同，尽管发病率可能不同。例如，肺LCH通常在患者中作为单系统疾病发生，90%的病例发生在重度慢性吸烟者的成人中。其他差异包括成人口腔和生殖器粘膜受累的发生率较高。全外显子组测序研究显示，成人LCH患者的体细胞突变负荷高于儿童(其中位外显子组突变为∞1)。当LCH在成人中新发时，可能反映了通过克隆造血获得突变，在一些患者中由混合表型骨髓增生性肿瘤疾病反映。 对于有单个LCH变的成人，类似于儿科人群的治疗策略包括刮除术(不需要清洁切缘)，对单个骨病变使用或不使用病变内皮质类固醇。然而，多系统疾病的管理尚无护理标准。长春(花)碱/泼尼松对成年患者的毒性可能更高，有利于阿糖胞苷单药治疗等替代疗法。其他选择包括克拉屈滨、氯法拉滨、羟基脲、甲氨蝶呤、6MP和MAPK途径抑制剂。 非朗格汉斯细胞组织细胞异常幼年黄色肉芽肿(JXG)是一种与巨噬细胞组织学有许多共同特征的组织细胞疾病，在组织学上与ECD无法区分(表3).它最常见于婴儿和幼儿，男性略占优势，表现为一个或多个“肉质皮肤结节”。但是，在某些患者中，可能为全身性(< 5%的儿科病例)，累及多个器官，包括深部软组织、CNS、骨、肺、肝、脾、胰腺、肾上腺、肠、肾、淋巴结、骨髓、眼眶和心脏。儿童患病率的病因和基础尚未明确。JXG与神经纤维瘤病(1型和2型)和幼年粒单核细胞白血病以及其他分子改变(如CSF1R、KRAS、NRAS和MAP2K1(很少为BRAFV600E))之间的关联提示在发病机制中存在组成型MAPK激活(图2)。 Erdheim–Chester病(ECD)通常发生于40-70岁的患者，以男性为主。典型表现包括上眼睑黄色瘤、皮疹和双侧下肢骨痛。 ECD的共识诊断标准要求存在： RDD病或SHML病可能代表了多种疾病，这些疾病使病理性CD68+/CD1a细胞与高胆固醇血症(活淋巴细胞通过组织细胞的转运)(表3).它可以作为一种孤立的疾病出现，也可以与另一种自身免疫性、恶性或遗传性疾病一起出现。慢性、无痛、巨大的颈部淋巴结病是最常见的表现。其他结区和结外部位(如皮肤、上呼吸道粘膜、眼结构、骨和中枢神经系统)也可能受累。治疗是可变的，取决于受累部位的数量，范围从观察到全身化疗。RDD病损中曾报告有MAPK突变，但其可靠性低于上文讨论的其他组织细胞疾病(图2)(Abla综述/Blood. 2018;131:2877‐2890.). 小结 LCH及相关疾病患者的临床进展在历史上因发病机制不明而停滞不前。然而，过去十年的加速进展已将LCH定义为一种炎性髓系肿瘤性疾病，其疾病程度由活化MAPK体细胞突变发生的细胞来源决定。现在面临的挑战是如何将生物学发现转化为改善儿童和成人组织细胞紊乱的结局。对LCH、JXG、ECD和RDD的持续研究将发现基于细胞来源、体细胞突变和遗传风险因素确定新靶点和告知个性化治疗策略的机会。 |
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