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《Pituitary.》杂志 2020 年6月 18日在线发表美国、德国、阿根廷、英国、澳大利亚、乌拉圭、哥伦比亚等国Fleseriu M , Buchfelder M , Cetas JS ,等13位学者联合撰写的《垂体学会指南:COVID-19大流行期间垂体疾病管理和患者医疗建议-国际视角。Pituitary society guidance: pituitary disease management and patient care recommendations during the COVID-19 pandemic-an international perspective. （ doi: 10.1007/s11102-020-01059-7. ）。 造成2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的SARS-CoV-2病毒毒株，给全球医疗卫生系统带来了前所未有的挑战。在病毒传播率高的地区，因为政府试图防止医疗服务不堪重负，社会隔离措施和强制“封锁”成为新的“规范”。然而，在采取这些措施的同时，为其他疾病和病症提供现有服务也面临重大挑战。垂体疾病患者的临床医疗通常包括一个多学科团队，协同工作以提供及时的，通常是复杂的，疾病调查和包括垂体手术的处理。COVID-19严重扰乱了这些服务，限制了获得医疗和(实验室和放射影像学)检测的机会，并大大降低了安全地进行蝶窦手术的能力。在COVID-19大流行期间，由于没有临床试验来指导垂体疾病患者的管理，因此，垂体学会专业教育委员会提出了对该人群持续安全管理和医疗的指导意见。 引言 在世界许多中心，垂体疾病的评估和治疗已经受到冠状病毒2 (SARS-CoV-2)严重急性呼吸综合征的影响，该病毒毒株导致了2019冠状病毒病(COVID-19)大流行。由于日常临床服务的减少，疑似或确诊垂体疾病的患者面临延迟诊断和有效治疗计划实施的前景。此外，接受手术的患者感染COVID-19的风险可能会增加，而在垂体手术期间，医疗保健提供者的感染风险尤其令人担忧。在此，我们讨论几个临床场景，临床医疗可以暂时调整，而不影响病人的结局。为了这个专家指导，包括来自四大洲的神经内分泌科医生和神经外科医生的垂体学会专业教育委员会，举行了一个在线视频电话会议，随后通过电子邮件进行了讨论。由于大流行的新颖性和时机，这些建议没有循证依据;此外，建议每隔几个月根据新出现的数据重新评价。根据病毒感染风险、地方封锁规则和个人卫生保健系统的能力不同，各国采取的方法也可能有所不同。 在COVID 19大流行期间垂体手术面临的挑战 COVID-19给垂体手术带来的重大挑战可以从大流行的阶段、患者、外科医生和医疗机构来考虑(表1)。 世界卫生组织(WHO)承认大流行波有几个阶段。大流行正在进展中，(WHO大流行阶段说明;6期)，活跃病例流行率高。在刚刚结束的高峰时期（post-peak period），大流行活性似乎有所减弱，但活跃病例仍然存在，随后可能会出现更多的疫情。以前的大流行有过多次这样的波动，每次间隔数月(www.cdc.gov)。因此，在研制出疫苗或通过其他方式实现群体免疫之前，患者和外科医生感染COVID-19的可能性仍然很大。 由于年龄和/或合并症，需要进行垂体手术的患者可能特别容易感染COVID-19。对于有功能的垂体腺瘤患者尤其如此，如库欣病(CD)患者，皮质醇过量会导致免疫抑制、高凝状态（hypercoagulability）、糖尿病和高血压，以及肢端肥大症，后者常并发糖尿病和高血压。此外，手术患者在围手术期罹患COVID-19的风险似乎非常高。回顾性分析34例在COVID-19潜伏期行择期非垂体手术的患者，15例(44.1%)需要入重症监护病房，7例(20.5%)死亡。虽然该项研究包括了从乳房肿块切除到全髋关节置换术的有各种技术难度、复杂性和风险的不同病例，但我们认为垂体手术患者发生COVID- 19的风险可能类似或更大。这些风险必须与垂体疾病的自然史仔细权衡，特别是不适当的延迟是否会导致不可逆转的并发症发生率，如垂体卒中患者的视力丧失。 外科医生在整个手术过程中都与患者保持直接接触，因此，如果患者出现活动性感染，就有感染COVID-19的风险。Iorio-Morin等表明,外科医生进行经蝶垂体手术(TSS)可能有最大的风险,因为这种手术在全身麻醉下进行,需要插管和拔管,暴露定殖鼻粘膜（the colonized nasal mucosa）,通常累及蝶骨研钻,可能导致污染组织的烟雾化（aerosolization of contaminated tissues） 。 医疗机构总是从选择性服务转移资源支持COVID-19患者的医疗,对垂体疾病患者的管理能力造成冲击(表1)。Burnstein等表明,在这种重组中，手术尤其会受影响,因为需要重新部署能够管理病人呼吸道的麻醉医师,和获得口罩、隔离衣、手套(个人防护装备;PPE)等防护物理资源。此外，在感染人数较多的地区，一些手术室被改造成重症监护病房(ICU)来治疗COVID-19患者，从而进一步限制了对患者进行选择性手术的机会。 对垂体手术的建议 当病毒风险在特定的地理区域降低时，我们会提倡逐步而灵活性地规范活动，解决上述每个因素。Burke等人提出了一种分级限制手术病例数量的方法，根据社区病例和新冠肺炎住院患者的数量以及人员短缺情况来安排手术病例。在需要外部机构提供大量援助的极端情况下，只能处理紧急情况。在获得进一步数据之前，所有接受垂体手术的患者都应进行COVID-19筛查，直到疫苗研制成功或通过其他方式实现群体免疫。至少，我们建议对患者进行咳嗽、发热或其他公认的SARS-CoV-2感染症状的筛查，如果有任何临床怀疑，还应采集拭子样本进行检测。根据在社区里COVID-19活动水平,和可获得的资源,更详尽的策略可能是适当的,包括手术前两周隔离病人,配和对无论有无症状的患者进行拭子和/或血清学测试,和常规X射线胸透或胸部计算机断层扫描(CT),根据当地指导。对于需要手术的COVID-19患者，我们一般建议尽可能推迟手术，最好等到患者不再有症状且拭子检测结果为阴性时再进行手术。病人的垂体疾病的性质是一个重要的考虑，我们建议按急诊、紧急或选择性的情况分层。如果患者出现垂体卒中，急性严重视力丧失，或其他明显的肿块占位效应，或有恶性病变的担忧，我们建议患者继续急诊手术。有缓慢进展的视力下降、有进袭性（aggressive）临床特征的功能性肿瘤和诊断不明确的患者，也可能从紧急(但不是急诊)手术中受益，并根据具体情况做出决定。对于偶发性和无症状的肿瘤、已知无功能腺瘤或功能性肿瘤，经药物治疗控制良好的，可择期治疗。在大多数情况下，经蝶手术（TSS）仍是最安全、最有效、最有效的垂体肿瘤治疗方法。Kolias等人在大流行期间连续对9例未接受COVID-19手术的患者进行垂体和颅底手术，报告称，在采用标准化风险缓解策略后，没有患者或工作人员感染COVID-19。在罕见情况下，COVID-19患者需要紧急手术且不能推迟，可考虑选择经颅入路(避免鼻粘膜入路)。为了取代高速钻孔，建议使用非动力性工具（non-powered tools），如咬骨钳和凿子。如果这样不可能，可以使用大的吸引管以尽可能多的吸取颗粒物。在这种情况下，必须使用个人防护装备，特别是过滤面罩(FFP3)呼吸器。根据社区中COVID-19活动的程度以及检测的可获得性和有效性，PPE可能适用于所有患者。在机构层面，必须保持灵活性，以应对COVID-19疫情的进一步蔓延。这就需要减少生产能力，特别是在有空的ICU病床上，在安排有挑战性的手术病例时必须认识到这一点。从长期来看，恢复完全选择性的工作量取决于更广泛的国家和国际因素，包括广泛的检测，以及通过疫苗接种或其他手段广泛的免疫。 表1 COVID-19大流行期间垂体手术的挑战和建议。
垂体疾病的诊断和处理 肢端肥大症 肢端肥大症是一种由生长激素(GH)超量引起的疾病，通常是由于生长激素从生长激素细胞垂体腺瘤中自主分泌所致，与可观的(substantial)的致死致残率相关，可通过及时、适当的治疗而减轻。由于该病的低患病率、常见的非特异性症状以及临床特征的特色性的微妙进展（the typically subtle progression），诊断常常被延迟。在COVID-19大流行期间，许多门诊诊所关闭或限制了工作时间。患者往往不愿求诊，因为害怕可能接触到冠状病毒。因此，预期会有更长时间的延迟诊断。此外，出现视力丧失和较大肿瘤渐渐侵及（encroaching upon）视觉器官的患者，除非视交叉和视神经及时减压，否则有持续的视力受损害（visual compromise）的危险。 为了改善患者获得医疗的机会，并将诊断和治疗中潜在的有害延误最小化，临床医生可以使用安全的、基于因特网的电子病历平台进行虚拟问诊(virtual visits，VV)。可以获得详细的病史和有限的体格检查，包括面部、皮肤和四肢检查。 诊断 要确诊肢端肥大症，需要检测血清胰岛素样生长因子-I (IGF-I)水平(Box 1)。鉴于几项IGF-I免疫检测被大量的分析和分析后的问题困扰着，获得准确的IGF-I检测至关重要。虽然口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被认为是诊断的“金标准”，但对于许多患者，包括那些临床症状明确，且血清IGF-I水平明确升高的（Unequivocally elevated）患者，该测试并不必要。推迟冗长的(2小时)OGTT检测，可以最大限度地降低潜在接触感染病原体的风险。 鉴于大腺瘤在肢端肥大症患者中的过度代表性（the over-representation），垂体成像是有指证的，尽管如果MRI不可进行，CT可以排除大肿瘤，最好是通过垂体特异性磁共振成像(MRI)方案。在远离大医院的分支机构（at satellite sites）获取影像也可降低感染暴露的风险。 治疗处理 经蝶窦入路垂体手术仍然是大多数肢端肥大症患者的首选治疗方法，对由于垂体腺瘤压迫视觉器官而造成视力受损害的患者仍应及时行垂体手术。其他病人可以接受药物治疗，直到疫情平息（the pandemic subsides）。药物治疗可选项是生长抑素受体配体(SRLs)、奥曲肽长效释放剂(octreotide long-acting release,LAR)、长效兰瑞肽（lanreotide depot）和帕瑞肽长效释放剂（pasireotide LAR）、培维索孟（pegvisomant）和卡麦角林(适应证外应用using off-label)。药物治疗可以有效地缓解症状，控制生长激素的超量或作用，并可能缩小肿瘤大小(但培维索孟pegvisomant除外，它没有直接的抗增殖作用)。一些研究报告术前药物治疗可以改善手术结果，但不是所有的研究。帕瑞肽可能会导致QT间期（QTc）延长，对于正在服用COVID-19药物(阿奇霉素azithromycin、羟氯喹hydroxychloroquine)的患者应谨慎使用，这些药物也可能影响QTc的间期。此外，由于接受帕瑞肽治疗的患者的高血糖症非常常见，在治疗开始时需要密切监测，这个治疗应该保留给真正耐药的、肿瘤较大且尚不能手术的患者。值得注意的是，长效兰瑞肽（lanreotide depot）、卡麦角林（ cabergoline）或培维索孟（pegvisomant）可由患者或家属注射，因此不需要亲自去诊所。如果是需要专业的卫生保健人员注射的SRLs，提高剂量可使注射间隔延长至4周以上，同时保持疾病控制。可以实施虚拟问诊，以监测大流行期间患者的病程和对药物治疗的反应。谨慎处理与肢端肥大症相关的合并症仍然是患者医疗的重要部分。 Box1 肢端肥大症示范病例 临床病例:一例52岁男子，尽管接受了包括阿米替林（amitriptyline）和托吡酯（topiramate）等预防性治疗，但仍有频繁前额头痛数月的病史。他2年前被诊断为高血压和睡眠呼吸暂停，但没有已知的糖尿病。他在服用赖诺普利（lisinopril）和托吡酯(topiramate)。神经科医生进行脑部MRI检查，发现鞍区肿块符合腺瘤，最大直径1.2厘米；肿瘤未侵及（impinging）视交叉。他的基层保健医生注意到，与以前的照片相比，病人的面部特征变粗陋了(coarsening)，于是把他转诊给内分泌科医生。 问:在持续大流行的背景下，该患者应如何评估和管理? 病例随访:患者血清IGF-I水平升高，高于参考范围(xULN)上限2.5倍。没有其他垂体激素缺乏的实验室证据。长效兰瑞肽（lanreotide depot） 120mg每4周治疗，该药可更容易自行给药或由家庭成员给药，导致在12周内显著改善头痛和IGF-I正常化。他被推荐去咨询一位神经外科专家，并讨论在可行时选择性地进行经蝶手术（TSS）。 泌乳素瘤 高泌乳素血症可能是生理性的，也可能是由于潜在的病理生理原因、使用药物或实验室人为因素引起的。因此，对高泌乳素血症的初步评估应包括全面的用药史，对继发原因(包括原发性甲状腺功能减退)的全面评估，以及对(包括性腺功能减退和溢乳症等)高泌乳素血症的临床特征的仔细评估。除非能够确定高泌乳素血症的继发原因，否则需要进一步的研究来评估高泌乳素血症的病因。 诊断 大多数患者可以根据存在垂体腺瘤和泌乳素水平的升高(泌乳素水平通常与腺瘤大小成比例（typically proportionate in magnitude to adenoma size)来推断（infer）腺瘤的诊断。因此，垂体(MRI或CT)成像是研究高泌乳素血症的关键步骤。对垂体机能减退的评估也是必要的。 治疗处理 虽然对无症状且有微腺瘤的患者进行观察和常规的连续的泌乳素水平和影像学随访是可以接受的，但大多数诊断为泌乳素瘤的患者将需要治疗。多巴胺激动剂(DA)可使泌乳素水平正常化，导致泌乳素瘤的尺寸缩小。对于有微腺瘤且不寻求生育能力的患者，如果定期随访血清泌乳素并进行必要的影像学检查，激素替代治疗也可能是合适的。 药物治疗可以通过虚拟问诊（VVs）结合实验室/成像检查进行有效和高效的治疗处理。然而，在所有将开始多巴胺激动剂（DA）治疗的患者中，在开始治疗之前获得全面的精神病史是至关重要的。病人可能不愿意自愿提供自己的精神病史，也可能不理解这些信息的相关性。例如，在明确询问他们的精神病史之前，在示范病例(Box2)中描述的患者没有报告在出现高泌乳素血症前8个月，有严重抑郁、自杀企图和长期精神住院史的病史。在就诊期间，他没有服用任何精神科药物，也没有接受心理健康小组的治疗。考虑到该患者有显著的精神病史，缺乏持续的精神护理，以及总所周知的DA治疗的副作用，包括冲动增加、抑郁和精神错乱，没有开始使用多巴胺激动剂DA。咨询潜在的DA的副作用是至关重要的，因为它们也可能出现在既往无精神病史的个体中。此外，在COVID-19大流行期间，由于获得常规药物和精神卫生保健的机会减少，出现严重抑郁症状的患者可能无法随时获得精神卫生服务，或可能不寻求医疗。因此，让患者了解这些潜在的副作用以及报告这些副作用的重要性尤为重要。 对于少数不能进行药物治疗和不适宜监测的患者(如出现视力丧失的大泌乳素瘤)，需要仔细权衡手术干预的风险和益处。 Box2 泌乳素瘤示范病例 临床病例:一例38岁男性，有两年的疲劳和性欲低下史。早上8点的睾酮水平较低，为225 ng/dL(参考范围;250-1100 ng/dL)，随后发现泌乳素水平为700 ng/mL(参考范围;<20ng/mL)。垂体MRI显示一个1.2 cm的垂体腺瘤，伴鞍上伸展，与视交叉相邻，但未压迫。经过与病人的进一步讨论，显示有长期严重的精神疾病的历史，此时未接受治疗。 问:在持续大流行的背景下，该患者应如何管理? 病例随访:根据病灶大小(>1 cm)，建议进行垂体功能减退的实验室检查，除睾酮低外，垂体功能正常。他如果对多巴胺激动剂（DAs）治疗有禁忌证或治疗无效，会被转到神经外科进行评估。除非在此期间出现明显的视野异常或缺损，考虑到潜在的手术风险，该患者也可以通过在3个月内重复泌乳素水平和垂体MRI来安全地推迟接受手术。 库欣病 如果不及时治疗，库欣病（CD)）有值得重视的致死致残率，诊断延迟(几个月甚至几年)也很常见。临床表现也千变万化，一些患者有细微的症状（subtle symptom），而另一些患者则表现出显著的（striking）/典型的特征。严重的s肾上腺皮质醇增多症（hypercortisolemia）会导致免疫抑制，这可能使未经治疗的库欣病(CD)患者特别容易感染COVID-19。 临床怀疑库欣病的新患者转诊进行内分泌学检查 诊断 库欣综合征(CS)以及库欣病（CD）的筛查和确认，以及进一步对库欣病的定位都是费力的（laborious），需要连续的就诊和检测流程。如果最初的实验室异常与肾上腺皮质醇增多症一致，应允许进行虚拟问诊（VV）对临床表现的严重程度进行评估，并有助于计划进一步的检测和治疗。仔细询问外源库欣综合征（CS)）的潜在病因(包括,但不限于,高剂量口服皮质类固醇、关节内注射或局部外用制剂[topical preparations])是重要的第一步。随后，在检测可能被延迟的情况下，确立库欣综合征（CS）的可能性和预测CS的概率比以往任何时候都更重要（more important than ever now）。虽然不同患者的表现有显著差异，虽然不是所有特征都高度敏感)，但有些特征则更具特殊性，例如容易擦伤（easy bruising）、面部多血症（facial plethora）、宽大的>1厘米的紫纹(large wide > 1 cm violaceous striae)，近端无力（proximal weakness）和低钾血症（hypokalemia）。在正常情况下，库欣综合征（CS）的诊断往往具有挑战性，而虚拟问诊（VV）进行诊断则更加微妙（nuanced）和困难。相反，如果患者有较高的库欣综合征（CS）的可能性，我们建议进行有限的实验室评估(尿游离皮质醇[UFC]，促肾上腺皮质激素(ACTH)，肝脏功能评估[liver panel]，基本代谢评估[basic metabolic panel])，最好在一个较小的当地实验室而不是垂体中心进行，以减少病毒暴露风险。唾液皮质醇（Salivary cortisol）样本可能对实验室工作人员造成危害，在一些国家是被禁止的。在美国，实验室继续对唾液腺皮质醇样本进行处理，相对于尿游离皮质醇（UFC），唾液腺皮质醇具有更高的敏感性，并且可以方便地一次邮寄多个样本，无需自行送达。虽然我们通常强烈建议在正常情况下进行连续的实验室检测，但在COVID-19期间，最好限制前往实验室。 如果报告的初步评估证实属于ACTH依赖性库欣综合征（CS），且无视觉症状，影像学检查可能会被推迟。然而，在存在任何视觉症状的情况下，认识到进行正式的视野评估的挑战性，直接进行MRI或CT成像(检查时间较短，机器更容易获得)，将有助于确认或排除压迫视交叉的大垂体腺瘤。如果确诊为有压迫视交叉的大垂体腺瘤，患者将需要接受神经外科医生的评估。相比之下，小的垂体腺瘤在CT上可能看不到，但对这类患者，MRI可能会推迟几个月，直到COVID-19限制获得医疗服务制约被解除。 另一方面虚拟问诊（VV）将结合病人的偏好，帮助决定下一步的最佳方案，在更严重的临床库欣病例中，以及在没有大的垂体腺瘤的情况下，应该进行药物治疗。24小时-尿游离皮质醇（24h-UFC）升高的程度也可以作为主要治疗（primary care）的标准，因为较高的24h-UFC值与感染风险的增加相关。 与此同时，解决包括糖尿病、高血压和高脂血症在内的合并症也很重要。鉴于静脉血栓栓塞的风险增加，在与基层医疗保健人员（primary care providers）讨论时，应考虑制定允许的定期活动（regular mobilization）/锻炼的计划(包括在接到呆在家里的命令后居家中)和/或应考虑预防性低分子量肝素（prophylactic low weight molecular heparin）。 治疗处理 一线药物治疗选择各不相同，取决于具体国家的药物可获得性、监管机构批准情况和患者的合并症。理想情况下，首选更容易给药的口服药物；选项包括酮康唑（ketoconazole）、Osilodrostat(人11β-羟化酶和醛固酮合成酶抑制剂) 或美替拉酮（metyrapone）。与肾上腺类固醇生成抑制剂相比，卡麦角林治疗的疗效较低，对非常轻微的患者也可以尝试使用。在开始治疗前，应复查最初的实验室检查以排除明显的肾功能和/或肝功能异常。所有药物的起始剂量应尽可能低，以避免肾上腺功能不全(AI)，应缓慢增加剂量（up titration），尽可能每周一次虚拟问诊（VVs）。所有接受任何类型药物治疗的库欣综合征（CS）患者都应在家中使用口服和注射形式的处方的糖皮质激素(GC)，并且在开始治疗库欣综合征（CS）时应在虚拟问诊（VVs）提供有关肾上腺功能不全(AI)的信息。随着时间的推移，其他治疗糖尿病和高血压的药物也可能需要减少剂量（down titration）。帕瑞肽（Pasireotide）(皮下和LAR制剂)将是二线选项，反映有需要治疗的严重高血糖症的高风险。 如果库欣综合征（CS）的临床特征是轻度和长存在期的，没有急剧恶化，另一种可能是积极治疗相关的合并症几个月；根据当地情况，这可能实际上对病人来说风险更小，因为它避免了肾上腺功能不全(AI/危象（crisis）的风险，也避免了急诊就诊和/或入院的需要。 对库欣病患者进行内分泌慢性护理 术后病情缓解的患者服用糖皮质激素替代肾上腺功能不全 由于以前的肾上腺皮质醇增多症导致免疫抑制，这些患者感染COVID-19的风险可能仍略高。此外,应调整糖皮质激素（GC）剂量以预防肾上腺危象和到急诊就诊。低剂量的每日糖皮质激素的剂量(氢化可的松10-15毫克/天)现在经常用来替代治疗，且鼓励进行虚拟和/或电话问诊以评估适当的方案和处方药物及(在家里)注射用糖皮质激素以足够供应。有潜在替代不足症状的患者可能需要增加每日剂量，同时平衡任何糖皮质激素替代风险和可能随之而来的免疫抑制。 接受药物治疗的未缓解患者(取决于具体国家的可获得性) 可能需要调整剂量，以减少肾上腺功能不全（AI）/危象的风险，并减少对连续实验室检查的需要。每月或双月虚拟问诊（VVs）适合临床评估，增加剂量(up tiltration)应比平时更慢。内科治疗下的库欣病（CD）患者需要有居家处方的口服和注射用糖皮质激素和对肾上腺功能不全（AI）的指导。患者也应该得到建议，如果他们出现发烧，可停止几天服用的治疗库欣病的药物；如果他们出现肾上腺功能不全（AI）症状，就需要糖皮质激素（GC）处理。在一些国家，也采用阻断和替代疗法来避免肾上腺功能不全（AI）的风险。值得注意的是，对于米非司酮（mifepristone），一种糖皮质激素受体(GR)拮抗剂，由于药物代谢物也有糖皮质激素受体(GR)拮拮抗剂作用，患者将需要较高剂量的糖皮质激素（GC）来逆转阻断(大约每400毫克米非司酮对应于1毫克地塞米松)并持续几天。 此外，对于所有改变剂量或停用库欣病药物的患者，必须密切随访并考虑调整同时服用的（concomitant）药物的剂量，特别是胰岛素、其他抗糖尿病和抗高压药以及氢氧化钾（potassium）补充剂。 如果患者有放射治疗史且仍在接受治疗库欣病（CD）的药物，则应每隔几个月进行一次虚拟问诊（VV），以确定抗库欣病的治疗能否缓慢减少剂量（down-tiltrated）(以避免出现肾上腺功能不全AI)。清晨的血清皮质醇是排除药物引起肾上腺功能不全的的理想方法（ideal to rule out AI off medications），然而，如果实验室检测不能安全进行，通过一系列虚拟问诊（VVs）进行临床评估可能是有帮助的。尽管在COVID-19热点地区永远无法获得头对头（head-to-head）的数据，但考虑到实验室检测或当面就诊的感染风险较高，轻度肾上腺皮质醇增多症可能比肾上腺危象“更好”，特别是在短期内! 库欣病（CD）患者即使已有长期缓解,会有增加的抑郁、焦虑,可以降低生活质量(QoL)，因此在当前大流行疫情的挑战性的环境下，在虚拟内分泌问诊期间更重要的是把重点放在心理评估,与转诊进行虚拟咨询。 分泌TSH的垂体腺瘤 分泌促甲状腺激素(TSH)的垂体腺瘤是一种罕见但重要的甲状腺功能亢进的原因(每百万人口中的估计患病率为2.8)。临床特征与原发性甲状腺功能亢进症相似，但无疾病特异性表现(如Graves眼病)。视觉障碍可使大腺瘤伴鞍上伸展，同时伴有激素共同分泌(如GH、泌乳素)和/或垂体功能低下也可很明显。 诊断 诊断途径的一个主要挑战是排除其他常见的(如实验室检验干扰、药物混杂、并发疾病)和罕见的(如的甲状腺激素β受体[THRB]对甲状腺激素的抵抗；[THRB RTH]）引起未被TSH抑制的高甲状腺素血症。这一区别仍然很重要;避免不适当的研究和治疗，并开始仔细重新评估临床病史和药物。应积极寻找对实验室检查方法的干扰，实验室应了解具体关注事项(例如，在原发性甲状腺疾病的背景下，血清稀释研究或聚乙二醇(PEG)沉淀以排除虚假的TSH结果)。 对出现视觉障碍患者提示视交叉受压和不被TSH抑制的真正的高甲状腺素血症(genuine hyperthyroxinemia non-suppressed TSH(+其他垂体功能障碍的证据),应该进行垂体成像(或进行MRI,或根据当地情况,进行专门的垂体CT检查)，以确认存在大腺瘤向鞍上扩展。 对于没有显示视觉通路受损或相关垂体功能低下的证据的患者，需要做出局部决定，是否尝试进一步调查，还是推迟到COVID-19大流行消退(在这种情况下，应考虑凭经验的治疗，见下文)。当进一步的检查被认为是适当的，读者应被引导到其他出版物，考虑如何区分分泌TSH的腺瘤和THRB RTH。 治疗处理 与其他垂体前叶肿瘤亚型一样，治疗的目标是控制激素超量、改善（amelioration）压迫性症状和纠正垂体功能减退。对于大腺瘤伴有视力受损害的患者，一旦采取适当的药物治疗，未得到控制约的甲状腺功能亢进症患者的麻醉风险得以减轻，早期手术干预仍然是治疗的选项。 药物治疗选项取决于临床情况。当诊断明确时，第一代SRLs，如奥曲肽LAR、长效兰瑞肽（lanreotide depot）(在一些国家可能构成适应证外的使用)对大多数患者能迅速(通常在数周内)纠正高甲状腺素血症。在可行手术之前，这些药物可用于手术准备或作为主要的药物治疗(注意NB;肿瘤的缩小与SRL治疗是多变的，因此手术仍然是挽救/保护视力的最佳治疗方法）。与肢端肥大症一样，多巴胺激动剂（DA）治疗(如在适应证外使用卡麦角林)在某些情况下可能有效(特别是有真正的泌乳素共同分泌时)。 对于那些怀疑诊断但未确诊的患者，SRL试验可能在证明诊断和治疗方面均有效。另外，特别是对于心悸/心律失常或（palpitations/arrhythmias）被认为有心血管并发症较高风险（deemed at risk of cardiovascular complications）的患者，非选择性-β-受体阻滞剂是一种合理的选择(非二氢吡啶钙通道阻滞剂[non-dihydropyridine calcium channel blockers]只适用于对β-受体阻滞剂有禁忌证的患者)。对于有房颤[atrial fibrillation]的患者，也必须适当考虑抗凝，因为他们可能与原发性甲状腺疾病患者有同样的血栓栓塞事件的过高风险。 传统抗甲状腺药物治疗在分泌TSH的垂体腺瘤的治疗中的作用仍存在争议，因为肿瘤扩张至少在理论上是可能的，尽管短期使用，尤其是对微腺瘤患者，可能适用于某些患者(例如，当SRL治疗有耐药性时)。 垂体功能低下 在COVID-19大流行期间，临床医生在管理垂体功能低下患者时需要保持警惕。特别是由于脑血管病和心血管疾病，垂体功能低下患者的背景死亡率增高（background mortality rate），这是COVID-19疾病严重程度的重要危险因素。同时，由于长时间的糖皮质激素（GC）过度替代和随之而来的免疫抑制，在治疗处理肾上腺功能不全的威胁方面也需要谨慎的加以平衡。糖尿病(DI)患者在重大疾病期间的液体平衡特别困难，高钠血症与收入重症监护病房的患者死亡率上升有关。 诊断 对于新发现垂体病变或怀疑垂体机能低下的患者，应及时安排了解清晨禁食下垂体情况（an early morning fasted pituitary profile），在当地实验室进行检查，并在虚拟问诊（VV）中讨论结果。如果根据临床病史强烈怀疑有糖尿病（DI），则应首先收集非禁食的清晨血血清钠和渗透压。完全糖尿病（DI）患者在这种情况下经常出现高钠血症，从而避免需要进行长期的水剥夺试验（a protracted water deprivation test）。皮质醇水平<3μg/dL提示肾上腺功能不全（AI），而皮质醇水平>15μg/dL，则可靠地排除了肾上腺功能不全（AI）。动态试验通常用于确定下丘脑-垂体-肾上腺轴是否足够，并有中间结果，然而，由于医疗系统限制患者直接接触医疗人员，短期促皮质素试验或胰岛素耐受试验可能会显著延迟。游离T4低同时伴有低/正常的TSH提示中枢性甲状腺功能减退。非肥胖男性的垂体病变，血清睾酮低和促性腺激素低/正常，可能提示中枢性性腺功能减退。绝经前闭经的女性(不包括其他原因如下丘脑性闭经和高泌乳素血症)或绝经后的女性，雌二醇低伴促性腺激素低/正常，也提示中枢性性腺功能减退。生长激素缺乏是很可能的(即使有正常的IGF-1水平）,患者可同时伴有3-4个垂体轴缺乏，虽然确认生长激素缺乏的动态测试应该推迟6 - 12个月，直到专门的内分泌测试单位再次进行这些非紧急程序。 治疗处理 最安全的选项是开始使用氢可的松替代，每天15 - 25毫克，分次给药。虽然避免过度替代总是很重要的，但在接触病毒风险高的地区，宁可从这一剂量范围的较高端开始，以确保没有替代不足。考虑到COVID-19(或任何其他疾病)导致肾上腺危象的风险，所有接受糖皮质激素（GC）治疗的患者应被提醒有关疾病的日常管理（sick day management）。这包括在出现疾病迹象时立即将其常规糖皮质激素（GC）剂量加倍，确保能获得可注射的糖皮质激素（GC）和使用医疗警报首饰（medical alert jewelry）。药物供应可能成为一个问题,合理确定患者2-3个月GC治疗的储备,如果可获得性变得有限，可能会有需要GC制剂之间切换(例如氢化可的松换成醋酸可的松或强的松，取决于国家的认可)。对充分的GC管理可以通过虚拟问诊（VV）进行临床评估。 一旦启动糖皮质激素（GC），如果需要，就可以安全地开始甲状腺素替代。在不同时存在显著心脏疾病的情况下，合理的起始剂量大约为每天50 - 75μg左旋甲状腺素(levothyroxine)，但剂量通常以体重为基础。剂量调整和临床再评估，可通过虚拟问诊（VV），以游离T4水平达到正常范围的中到上限为目的。理想情况下，对游离T4水平应在6 - 8周后评估，但延迟3 - 4个月仍是合理的。 睾酮或雌激素替代治疗也可以合理推迟6个月，但如果在糖皮质激素（GC）和甲状腺替代治疗后仍持续有明显症状，建议在注射睾酮后开始使用透皮制剂（transdermal preparations），以再次限制患者就医的需要。患者有未经治疗的鞍区肿块，生长激素替代通常延迟。对于已经接受性腺激素或生长激素替代治疗的患者，临床评估以避免副作用是恰当的，尽管在进行必要的生化测试时，应确保男性睾酮水平足够，并使IGF-1维持在经年龄校正后的正常参考水平以下。 无合并疾病的糖尿病（DI）患者的主要风险是医源性低钠血症（iatrogenic hyponatremia）。如果常规的电解质监测很困难，建议患者保留一周剂量的去氨加压素，允许饮水，建议白天少给药，以缓解夜间多尿的症状。对于轻度或部分糖尿病（DI）患者，只要指导患者因口渴而喝水并能获得液体，就可能不需要去氨加压素治疗。在住院患者中，高钠血症更容易发生，特别是在患有无渴感性糖尿病（adipsic DI）患者中，因为患者可能减少了液体摄入量，发烧可能增加水分流失，口服去氨加压素的给药量（oral desmopressin dosing）可能更加困难。需要定期监测电解质，如病情严重则需要肠外去氨加压素（parenteral desmopressin）和静脉输液。 结论 照顾垂体疾病患者通常涉及多学科的方法，以实现及时的，通常是复杂的，，诊断和包括垂体手术在内的治疗计划。在许多地区，COVID-19大流行严重限制了患者获得(实验室和成像)检测的机会，并严重降低了安全地进行经蝶窦手术的能力。临床医生已经扩大了虚拟问诊（VV），新的标准和流程正在应用于对药物治疗和垂体手术有需求的患者分层。 这里提供的指南是基于垂体学会专业教育委员会迅速达成的专家共识，然而，由于COVID- 19危机的出现，信息可以非常迅速地改变。在制定个体化的患者管理计划时，医疗服务提供者和患者同样需要考虑患者的个人状况、当地国家和地区的特殊性，包括病毒载量和医疗服务的可用性。 |
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