Claudin18.2抗体研发备受青睐！

国内3款Claudin18.2抗体申报临床

2020年4月13日，奥赛康药业宣布ASKB589的临床申请获得NMPA受理，这成为继科济生物、创胜集团（原迈博斯）后第三款申报临床的国产Claudin18.2抗体。

▲来源:CDE官网

针对Claudin18.2研发的抗体，我国已有三家药企申报临床试验，其中两款的IND申报已获批。 为何这个靶点成为热门，出现在抗肿瘤药物竞争之列？目前竞争格局如何？这个靶点为何受到国内研发团队的青睐？

Claudin18.2乃至Claudin家族蛋白的转化研究一直处于寂寂无名的状态，直到2016年ASCO会议，Claudin 18.2抗体以黑马身份出现夺人眼球，并成为当年ASCO会议的最大亮点。会议报告中，Ganymed公司公布了EOX（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）联合或不联合Zolbetuximab（IMAB362）的II期临床研究（FAST）数据。当将这种新型首创抗体联合标准化疗EOX作为一线用药治疗Claudin18.2阳性胃癌以及胃食管交界腺癌时，可以显著延长患者中位总生存期（8.4个月延长到13.2个月），而且在治疗中安全且可耐受。

▲Claudiximab（IMAB362）临床试验结果

优秀的数据使Ganymed光速被安斯泰来制药以14亿美元收购，随后围绕IMAB362开展的多项联合治疗的临床试验均呈现不错的结果。国内药企也立马嗅到了Claudin 18.2靶点的潜力，fast-follow纷纷介入了该领域，Claudin 18.2迅速成为热门靶点之一。

紧密连接蛋白Claudin是一种四次跨膜蛋白，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。迄今为止一共发现了27个家族成员。Claudin18.2在细胞间黏附以及调节细胞旁通透性发挥关键作用。

▲ Claudin蛋白模型

Claudin18.2是一个高度特异性的细胞表面分子，在正常的组织中仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞上，使得开发针对Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力、更低的毒性，有更大的最佳用药剂量空间。

▲ 人正常组织，原发性胃癌组织和转移性病变中CLDN18.2的表达

目前在研的Claudin18.2抗体

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国际领先的安斯泰来（Claudiximab,IMAB362）

IMAB362是首个靶向Claudin18.2的人鼠嵌合单克隆抗体，主要通过ADCC、CDC、调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。上文已提到在2016年ASCO大会上夺人眼球。与单纯化疗相比较，IMAB362将平均疾病进展时间从4.8个月延长至7.9个月，中位总生存期从8.4个月到13.2个月。在Claudin18.2表达水平最高的患者中，化疗+IMAB362组的中位总生存期是16.7个月，而单纯化疗的中位总生存期是9个月。

▲Zolbetuximab III期临床试验

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科济生物：我国自主研发的首个Claudin18.2单抗

2019年12月4日,处于临床研究阶段、从事CAR-T细胞、抗体药物研发的科济生物今日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）默示许可其在研“重组人源化抗Claudin 18.2单克隆抗体注射液（AB011）” ，用于治疗Claudin18.2（CLDN18.2）阳性实体瘤患者的临床试验。

科济生物董事长、首席执行官兼首席科学官李宗海博士表示：CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在胃癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中高表达。科济生物开发的AB011，是我国自主研发的首个针对该靶点的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗，临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。我们期待通过开展严格的临床试验，证明AB011对肿瘤患者的安全性和有效性，为广大肿瘤患者提供新的治疗手段。

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创胜集团 TST001

2020 年 4 月 20 日,具备生物药物研究、开发和生产全流程整合能力的国际化生物制药公司，创胜集团宣布其苏州子公司迈博斯生物开发的 Claudin18.2 (CLDN18.2) 人源化单克隆抗体 (TST001) 新药已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 颁发的药物临床试验批件。TST001 由迈博斯生物和创胜集团另一子公司，专注于 CMC 和生产的奕安济世生物 (HJB) 共同合作完成。

TST001 是一种人源化的高亲和力抗 CLDN18.2 抗体，可通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤细胞。通过工艺开发，我们降低了 TST001 的唾液酸糖蛋白，并显著增强了其对表达 CLDN18.2 的肿瘤的 ADCC 诱导活性。在临床前研究中，TST001 在多种肿瘤动物模型中显示有效，并且在 GLP 毒理学研究中具有良好的耐受性。

创胜集团共同创始人和首席执行官钱雪明博士表示：

“TST001 的 IND 申请获得 FDA 批准是此项目进入临床阶段的重要里程碑。很高兴能有这次机会来评估这个有差异化特性的 CLDN18.2 抗体在癌症患者当中的安全耐受性和初步的抗癌活性。同时，我们也正在开发一种伴随诊断抗体，可帮助我们更有效地筛选表达 CLDN18.2 的癌症患者。我们期待加快 TST001 的开发进程，为全球癌症患者带来潜在疗效更优的治疗手段。”

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奥赛康药业 ASKB589

ASKB589是一种靶向Claudin18.2的人源化兔抗体。2019年来，FDA先后批准了Beovu（诺华，治疗wet-AMD）、Vyepti（灵北，治疗偏头痛）两款兔抗体。这也提醒我们兔抗体正集中来袭。

国内除上述三家公司已经申报临床之外，天广实、凡恩世、瑞阳生物等生物技术公司也在开发Claudin18.2抗体。据统计，目前拥有Claudin18.2靶点抗体专利的公司如下表1，国内目前至少有10家，竞争格局逐渐清晰。

▲Claudin18.2抗体研发进展盘点

另外，国内外合作开发、特有蛋白筛选平台和差异化抗体结构等策略也给这个靶点注入新力量，可见Claudin18.2抗体尤其在国内的研发势头定在不久后爆发。

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昆药集团与美国Sparx合作研发

2018年11月，昆药集团官网称已与美国Sparx公司签署协议，合作开发Claudin18.2人源化单克隆抗体。计划由Sparx负责细胞构建、筛选、候选抗体制备与验证等，至研发项目申报中国临床I期，按现有项目进度分析，预计在2021年底进入中国临床I期。

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吉凯基因Claudin18.2抗体亮相2019AACR年会

在2019AACR年会上吉凯基因报告了“靶向Claudin18.2的高亲和力抗体用于胃癌治疗”的研究，研发负责人称该研究利用了公司特有的膜蛋白抗体开发平台，有望开发出针对Claudin18.2靶点的Best in Class抗体。

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道尔生物利用羊驼开发的纳米抗体

根据公开资料，道尔生物的研发团队利用过表达mCLDN18.2的重组细胞直接对羊驼进行多轮免疫，成功筛选获得了抗Claudin18.2的高亲和力人源化纳米抗体，并在荷瘤小鼠体内显示了强大的抗肿瘤活性。这是已知国际上首个针对Claudin18.2的纳米抗体。