给药时间如何定？科学数据说了算

前言

一个药物几天给药一次，给药多久结束，我想这应该是常常被忽略的问题。大多数的我们常会根据师兄师姐的经验或者参考文献，粗糙的确定这种药物的给药频率或者周期，却不知给药时间需要科学的方法来确定，如受试物的药代动力学特点、毒性反应等！本期，我们就一起看看药物的给药时间究竟是设置3h，1天或是1个周？

首先，我们先看看药物在体内的过程（ADME）

如下图所示，药物的体内过程是指药物经过各种给药途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入直至排出机体的过程，包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。

图1. 药物的体内过程图

药物动力学是一门用数学分析手段来处理药物在体内的动态过程的学科，可以定量地描述与概括机体中药物动态变化规律。根据药代动力学特点，药物在血浆的浓度随着时间的推移而发生变化，即为时量曲线，如下图所示：

 

图2. 药物的时量曲线

给药频率和周期一般都是建立在药代动力学的基础上来科学设置！下面就仔细看看！

一、受试药的给药频率如何设置呢？

根据上述药代动力学特点和时量曲线得知，药物在体内的浓度一直处于动态变化的，因此为了维持药物疗效，通常采用多次给药以保持有效血药浓度。血药浓度需要维持在治疗窗之内（即有效浓度和中毒浓度之间），而药物半衰期是决定给药次数和间隔的重要参数。

1. 何为治疗窗？

最低有效浓度MEC＜药物浓度＜最低中毒浓度MTC，在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，常称为'治疗窗'（或称为治疗范围），它对评价一个新药的安全性和有效性十分重要。如下图为治疗窗示意图：

 

 图3. 药物的治疗窗示意图

（血管外给药，C_max：达峰浓度  t_max：达峰时间）

2. 药物半衰期（t_1/2）

药物半衰期是指血浆药物浓度下降一半所需要的时间，即药物消除一半所用的时间。在某种特定剂量范围中大部分药物消除速度为一级，所以能够利用K(消除速率常数--单位时间化合物消除量与总量的比，是药代动力学中的常用参数)来计算t_1/2，也就是t_1/2=0.693/K。

那如何根据治疗窗和半衰期来确定给药频率呢？

根据临床经验，大多数药物给药间隔时间一般是药物半衰期。药物在连续恒速给药或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度（C_SS )，也称坪值。因此，给药间隔以半衰期来设置，是比较科学的。如下图所示：

图4. 多次间歇给药的时量曲线[1]

以常见的抗肿瘤药物顺铂为例，临床上口服无效，静脉注射后开始在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，18～24小时后肾内积蓄最多，而脑组织中最少，分布后血浆半衰期为55～73小时。一般低剂量静脉注射，隔日或三日给药；中等剂量在第1天和第8天使用为1个周期，一般3～4周重复，可间断用药3～4个周期；大剂量给药一般每三周一次，同时注意水化，保持尿量，可用甘露醇利尿。

因此需要根据不同的给药剂量，给药方式以及给药部位科学选择给药频率。

注意：

• 药物与药物之间的药物半衰期差别很大，如洋地黄毒甙的药物半衰期是9d、青霉素的药物半衰期是30min；结构相似药物以及同一种族药物，也会出现差别较大的药物半衰期[2]；

• 对于治疗窗窄的药物，给药间隔需略小于t_1/2，像洋地黄类以及地高辛类药物；

• 对于半衰期较短，而且治疗指数（半数致死量（LD₅₀）与半数有效量（ED₅₀）的比值）小，毒性较大的药物，使用静脉注射的方式易导致短时间内血药浓度迅速上升，诱发毒性反应，因此选择静脉滴注。如去甲肾上腺素一定要选择静脉滴注给药，能加快达到有效血药浓度，且能在一段时间内维持血药浓度；

• 如果药物半衰期比较短，没有毒性，如青霉素G类药物的半衰期一般为30min~1h，可大剂量给药或者是给药间隔可以稍微超过半衰期间隔，这样能够达到更好疗效[3]。

二、给药周期如何确定呢？

如给药间隔一样，为了维持药物疗效，通常采用多次连续给药以保持有效血药浓度来维持稳态。然而根据药物的代谢规律，反复用药后，代谢会在体内蓄积则会引起中毒甚至死亡。

因此针对不同的药物，实验中给药周期就是要根据治疗和中毒情况进行确定，在治疗达到要求后，保证尽可能少的动物中毒死亡。由于是科学实验，每一只动物都是一个样本，所以一般要保证样本数量尽可能多，所以一般治疗是不希望看到动物死亡的。

同样我们以常见抗肿瘤药物顺铂为例：顺铂分布后血浆半衰期为55～73小时。中等剂量静脉注射一般在第1天和第8天使用为1个周期，一般3～4周重复，约一个月时间。

有研究进行了小鼠（共50只）顺铂给药的致癌性实验，腹腔给药3周，1mg/kg/周，结果首次给药的455天内，33只动物死亡，其中13只死于恶性肿瘤；12只白血病，1只为肾肝脏纤维肉瘤，可以看出顺铂药物具有强烈的细胞毒性。

因此需要根据实际情况（比如小鼠品种，给药方式，疾病模型等）严格控制用药时间。

总结

综上所述，药物给药周期和给药频率的确定除了借鉴师兄师姐的经验以及参考文献外，还是有系统科学的规律可循的。建议同学们在实验时，先通过预实验进行摸索，实验药物跟动物各有差别，针对自己的实验来查阅可靠文献，设计科学合理的预实验，这样往往能事半功倍。

参考文献：

[1]《生物药剂学与药物动力学》第4版

[2] 张会杰，戚慧洁，陈太权，等. 某院2010-2011年万古霉素血药浓度监测结果分析[J]. 湖北民族学院学报(医学版)，2011(03):56-58.

[3] 李联营. 试分析药物半衰期与合理用药[J]. 中国现代药物应用.2014，8(7):247-248.

邦耀实验室致力于开发基因编辑技术在肿瘤免疫（CAR-T）和遗传疾病中的治疗，利用完善的新药研发平台，进行小分子及抗体药物研发

想要和更多实验高手过招吗？

想要更加高效地解决你的实验难题吗？

诚挚邀请大家加入集各大高校和科研院所学者的“动物实验和肿瘤模型微信讨论群”。