深度好文！！血糖稳态的“定海神针”是谁？邹大进教授一次讲清了

“只有知道了这个更高层次的'幕后黑手’，才可能知道高血糖这个表面现象从何而来。”

近日，邹大进教授来到《医学界》与同行们进行了一场课程分享。邹大进教授讲课的主题为“葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态调节中的作用”。

 

邹教授在讲课前阐述了他分享的动机，他说：“葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态中的作用，应该融入到我们稳定血糖的概念中。”之所以提出这样的要求，是因为邹教授认为，“我们现在知道高血糖的原因有8种，这8种原因背后，有没有更高层次的控制着它们的'司令部’呢，这个问题在过去是不十分清楚的。”

 

（糖尿病“八重奏”示意图）

 

“只有知道了这个更高层次的'幕后黑手’，才可能知道高血糖这个表面现象从何而来。”——这，就是这次讲课的由来。

 

邹大进教授在讲课中形容葡萄糖激酶（GK）是血糖稳态的“定海神针”，是血糖调控的“司令部”、“总指挥”，那葡萄糖激酶（GK）到底是怎样的？又是如何调控血糖的？

 

且听邹教授讲解。

葡萄糖激酶（GK）在血糖调节中的

作用就像乐队指挥

葡萄糖是维持我们生命的重要能量来源，人体对葡萄糖的摄取和利用是一个复杂又精妙的过程，在这个过程中，一种独特的功能蛋白——己糖激酶（hexokinase，HK）发挥着重要的作用。HK家族在人体细胞能量代谢中发挥重要作用，将从血液中进入细胞的己糖（通常是葡萄糖）磷酸化为人体能量代谢的关键中间产物——6-磷酸葡萄糖。HK能够磷酸化一系列己糖底物，但对特定己糖有明显偏好。这一磷酸化工作十分重要，葡萄糖利用的所有主要途径都依赖于这一工作来启动，并且，HK还可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度，从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向。

 

葡萄糖激酶（GK）是己糖激酶（HK）家族的一员——己糖激酶IV （HK-IV）， 它是能量和糖代谢中的关键酶, 分布在人体的肝脏，胰岛、肠道以及中枢神经等多个脏器系统。

 

葡萄糖激酶（GK）发挥着葡萄糖传感器的作用，它能感知葡萄糖的浓度，在不同葡萄糖浓度下改变构象，与葡萄糖结合，变化自身活性，通过调节控糖激素的释放和糖原合成来维持葡萄糖稳态。

葡萄糖激酶（GK）构象改变示意图

 

邹大进教授形容这种构象改变为“像河蚌一般”，当葡萄糖浓度升高时，葡萄糖激酶（GK）的构象像河蚌闭合时的蚌壳一样减小夹角，将葡萄糖紧紧夹住，使葡萄糖与葡萄糖激酶更加紧密地结合，葡萄糖激酶活性得到强化。

 

1927年，Grafe 和 Meythaler提出葡萄糖本身是一种激素，而葡萄糖激酶（GK）就像葡萄糖的受体，通过感受葡萄糖的浓度，来调节血糖调控激素——胰岛素和胰高血糖素。

 

邹大进教授提出了一种比喻，他说，葡萄糖激酶（GK）做为血糖传感器在血糖稳态调节体系中，就像交响乐队的指挥家，乐队要演奏出和谐动听的乐章，需要指挥家正确的指挥。如果指挥家表现良好，能正确的安排小提琴、大提琴、小号等等的演奏时机和配合，奏乐就能成功；如果指挥家缺乏这些能力，乐队奏出的交响乐将杂乱无章。

 

葡萄糖激酶（GK）“指挥”各器官组织调控血糖示意图

 

邹大进教授进一步解释，葡萄糖激酶（GK）作为血糖调控的“总指挥”，对身体各相关器官组织的“指挥”调节也如乐队指挥一般：当葡萄糖浓度大于5.5mmol/L，葡萄糖激酶（GK）感受到葡萄糖浓度升高，“指挥”β细胞分泌胰岛素，“指挥”α细胞减少胰高糖素的分泌，进行血糖调控；当葡萄糖浓度小于4mmol/L时，葡萄糖激酶“指挥”α细胞提高胰高糖素的分泌，下达给葡萄糖生成和储备器官，促进葡萄糖合成和肝糖输出，避免低血糖；葡萄糖激酶（GK）在肝脏中也进行着维持血糖稳态的工作，根据葡萄糖浓度变化调节肝糖原的合成和转化。另外，在肠道中，当葡萄糖浓度大于5mmol/L时，肠道L细胞中葡萄糖激酶（GK）感受到葡萄糖浓度后做出的“指挥”肠道会分泌GLP-1；在大脑中的葡萄糖激酶（GK）同样也会参与血糖的调控。

 

邹大进教授总结，在葡萄糖激酶（GK）这个优异的“指挥家”的“指挥”下，各种调控血糖的器官和组织发出了完整的“和谐音”——将血糖调控到正常的状态，维持血糖稳态。所以，血糖的稳态调控，有赖于葡萄糖激酶（GK）功能的正常，如果葡萄糖激酶（GK）这个葡萄糖传感器不正常，后果将会很严重。

 

“葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态中发挥着核心作用。”邹大进教授指出，这个核心作用类似于空调中的温度传感器，传感器感受到室温超过设定阈值，传递升温信息，空调开始制冷，使得室温维持在设定的阈值范围内。葡萄糖激酶（GK）通过同样的原理，感受葡萄糖浓度的变化，传递葡萄糖浓度变化的信息，让各调控血糖的器官和组织发挥调控功能，将血糖维持在4-6.5 mmol/L这个狭窄的阈值内。

 

2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）怎么了？

2型糖尿病患者中，葡萄糖激酶（GK）表达量下降或受损，使得它接收葡萄糖浓度信号的能力下降。

 

研究显示，2型糖尿病患者胰岛细胞中葡萄糖激酶（GK）mRNA表达下降，使得胰岛素分泌失常。与正常人相比，糖尿病患者肝细胞中葡萄糖激酶（GK）的表达量同样也明显降低，肝细胞中葡萄糖激酶（GK）表达量下降的幅度与空腹血糖升高的幅度呈现对应关系——葡萄糖激酶（GK）表达量越低，空腹血糖越高。

 

葡萄糖激酶（GK）是胰岛调控血糖的有力武器

胰岛素的释放机制是β细胞调控血糖中的重要环节，葡萄糖激酶（GK）在这一过程中扮演着关键角色。随着血液葡萄糖浓度升高，葡萄糖通过转运蛋白转运至β细胞内，此后的第一步也是必要一步即为葡萄糖激酶（GK）对葡萄糖的感知和葡萄糖激酶（GK）的激活。

 

葡萄糖激酶（GK）激活后将葡萄糖磷酸化为G-6P，G-6P进入糖代谢过程，产生ATP，细胞中ATP/ADP的比值升高。对ATP敏感的K通道关闭，外流的K⁺减少，细胞膜去极化，电压门控的Ca²⁺通道开放，Ca²⁺内流，细胞内Ca²⁺浓度上升从而促进胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外。

 

对于这一过程，邹大进教授评价道：“整个机制非常精密，因此这种调控失之毫厘就会差之千里。”

 

因此，葡萄糖激酶（GK）一旦受损，β细胞将对葡萄糖水平的升高“视而不见”。

 

“β细胞此时就像一个盲人一样，看不到血糖升高，也不采取行动。”邹教授继续采用此前的比喻，“音乐会的指挥家聋了盲了，对大提琴、小提琴、小号等都能不正确指挥，整个乐团会发出明显的杂乱无章的声音。”

 

研究显示，葡萄糖激酶（GK）表达量下降，葡萄糖代谢功能降低，相比正常人群，葡萄糖激酶（GK）损伤的患者对葡萄糖敏感度下降，胰岛素分泌率降低。

 

“这是一个过去我们没有弄清的问题。”邹大进教授提示，“过去，我们只知道T2DM患者的β细胞对葡萄糖的信号不敏感，不能及时分泌胰岛素，但原因何在我们过去并不清楚。现在清楚了，是由于葡萄糖激酶（GK）受损，才使得β细胞对葡萄糖浓度的上升不敏感。”

 

葡萄糖激酶（GK）同样参与α细胞中抑制胰高糖素释放的机制。在α细胞中，血糖升高葡萄糖通过葡萄糖转运体2（GLUT2）转运进入α细胞，葡萄糖浓度上升GK激活，将葡萄糖磷酸化，生成G-6P。随着GK介导的糖代谢发生，ATP/ADP的比值上升，导致K通道关闭和膜去极化。膜去极化导致参与动作电位发放的电压依赖性Na⁺通道的失活，动作电位幅度降低，抑制介导Ca²⁺内流的P/Q Ca²⁺通道，Ca²⁺内流减少，从而抑制胰高血糖素的释放。

 

研究显示，葡萄糖激酶（GK）受损，导致α细胞胰高血糖素分泌增多。“葡萄糖激酶（GK）受损，就指挥不动α细胞，胰高糖素无法正常分泌，”邹大进教授分析，“只有葡萄糖激酶（GK）正常，α细胞才能正常的分泌胰高糖素，接收正确的指挥，正确的提高和降低胰高糖素的分泌。”

 

“因此现在我们可以清楚的认识到，葡萄糖激酶（GK）既调控β细胞，又调控α细胞，是胰岛与高血糖、低血糖对抗的有力武器。”邹大进教授这样总结。

 

葡萄糖激酶（GK）在肠道和肝脏中的作用

肠道L细胞和K细胞都含有葡萄糖激酶（GK）。随着葡萄糖浓度升高，GK通过调节葡萄糖磷酸化使K通道关闭和电压门控钙通道开放引发的肠道GLP-1释放，与葡萄糖激酶（GK）在β细胞中的调控机制类似。

 

肝脏是人类糖代谢最重要的器官。在空腹情况下，肝脏会将糖原分解为葡萄糖用于供能，当我们进食后，葡萄糖升高，肝脏又将葡萄糖合成为糖原储存起来，以备空腹时葡萄糖下降，用于维持血糖稳态。

 

“糖原的合成和分解依赖于葡萄糖激酶（GK）的浓度和功能，葡萄糖激酶（GK）正常时，糖原合成和分解是一个平衡的过程，”邹大进教授指出，“如果葡萄糖激酶（GK）受损，肝细胞中的糖原合成和分解平衡将会被打破，肝糖原的糖异生大量发生，肝糖输出将会启动。因此，肝脏中的葡萄糖激酶扮演着糖代谢中十分重要的角色。”

 

邹大进教授举例：MODY-2患者[葡萄糖激酶（GK）因发生抑制性突变的糖尿病患者]体内葡萄糖浓度高于葡萄糖激酶（GK）正常人群，葡萄糖代谢受损，且肝糖原合成量远低于正常人群。这表明葡萄糖激酶（GK）受损，肝细胞葡萄糖代谢和肝糖原合成降低。

 

葡萄糖激酶（GK）是维持人体

血糖稳态的“定海神针”

邹大进教授指出，葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，维持人体血糖稳态中发挥着“定海神针”一般的核心作用。

 

他总结道，葡萄糖激酶（GK）通过网络化的调控，使大脑、肝脏、β细胞、α细胞、肠道L细胞、肌肉组织和脂肪组织都协调起来，维持血糖稳态。

 

葡萄糖激酶（GK）血糖稳态调控网络示意图

 

邹大进教授进一步强调：“过去我们所知的'八重奏’当中，有7个受到葡萄糖激酶（GK）调控。仅有肾脏葡萄糖重吸收不受葡萄糖激酶（GK）的调控。”

 

“当我们认识到葡萄糖激酶（GK）在这8种因素中调控7种，我们就能明白葡萄糖激酶（GK）在血糖调控中是一个关键的'指挥者’。”邹大进教授风趣的打了个比方，“指挥者不能思路混乱，也不能行动混乱。就像在解放战争当中，国民党军队的失败就在于蒋介石出现了混乱，蒋介石一混乱，下面就全败了。所以国军800万军队，被我们中国人民解放军给全部歼灭了。这就是一个很典型的例子，所以，葡萄糖传感器这个'司令部’，真的不能损坏。”

 

打完比方，邹大进教授再次强调，葡萄糖激酶（GK）直接调控的有β细胞、α细胞、肠道L细胞、肝脏和大脑这“5重奏”，肌肉组织和脂肪组织的葡萄糖代谢也间接受到葡萄糖激酶（GK）的影响，仅有葡萄糖在肾脏的重吸收不受葡萄糖激酶（GK）的调控。

 

“5个'直接’，2个'间接’，共有7个关键因素受到葡萄糖激酶（GK）的调控。”邹大进教授一针见血的指出，“因此，可以说葡萄糖激酶（GK）损伤是血糖失衡共同的'始作俑者’，是血糖升高的'幕后黑手’，值得高度关注。”

 

  小结  

邹大进教授最终对这次分享进行了小结：

邹大进教授

葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖代谢的关键酶，其所起到的最高作用是传感葡萄糖浓度水平，即发挥葡萄糖传感器的作用。人体血糖稳态的调节由葡萄糖激酶(GK)通过“八重奏”中的“7重”调控。

 

葡萄糖激酶(GK)在人体血糖稳态调控中起核心作用，这个核心作用一旦受损将导致血糖稳态失衡——8个因素中的7个都受到葡萄糖激酶（GK）调控，一旦葡萄糖激酶（GK）受损，7个因素将全部混乱，这样的混乱很难协调。

对于这样的情况，临床上要怎么办呢？邹大进教授分享了他对药物治疗的思考和展望：

邹大进教授

尽管现在有如此多的降糖药物，但没有一个从源头去“治理”混乱，没有从中枢“指挥机关”来解决问题，所以葡萄糖激酶激活剂（GKA）正在成为核心的恢复血糖稳态的治疗手段。这个治疗手段也可成为我们血糖稳态的“定海神针”，今后将有更多的临床证据展示葡萄糖激酶激活剂（GKA）更多的临床表现和作用。

专家简介

邹大进 教授

上海市第十人民医院教授、主任医师，博士生导师；

上海市甲状腺疾病研究中心主任；  

2017年首届国之名医；

中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长；

上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员；

《中华糖尿病杂志》副总编辑，《上海医学》副主编；

曾获军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等；

著有《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》等专著；

曾任第二军医大学长海医院内分泌科主任（1999-2013）；

曾任中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员（2009-2018）。

作为全球第一个在研全新机制的葡萄糖激酶激活剂（GKA），期待着拥有一个富有意义和创新的中文商品名，基于此，更是发起了“这个名字是由作为医生的您来拟定”的活动。