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时至今日，关于2型糖尿病（T2DM）的发病机制仍未完全阐明，但无论各种复杂机制如何，最后都呈现出一个共同结果——血糖失稳态。健康人具备血糖稳态自主调控的能力，从而保证机体糖代谢正常运转。那么，维持血糖稳态的关键是什么？T2DM患者为何会失去血糖平衡的能力？创新药物葡萄糖激酶激活剂（GKA）又是如何帮助T2DM患者重塑血糖稳态的？本刊特邀西安国际医学中心医院姬秋和教授进行详细论述。  点击加载图片 姬秋和教授 西北大学附属西安国际医学中心医院内分泌代谢科主任医师、教授 中华医学会糖尿病学分会副主任委员 中国内分泌代谢病专科联盟副理事长 陕西省医学会糖尿病学分会名誉主任委员 全军内分泌代谢疾病专业委员会副主任委员 中国医师学会内分泌代谢医师分会常务委员 陕西省医师学会内分泌代谢专科医师分会副会长 《中华糖尿病杂志》《国际内分泌代谢杂志》副总编辑，《中华内分泌代谢杂志》《中国糖尿病杂志》《Diabetes/MetabolismResearchandReviews》等编委 01 血糖稳态：2型糖尿病认知新视角 正常生理状态时，人体血糖水平稳定在3.9~5.6mmol/L，这种状态称之为血糖稳态[1]。血糖稳态是保证机体重要脏器正常运转的基础。正如著名生理学家坎农所强调的那样：稳态是一个动态的自我调节系统，涉及到各个系统、器官的协调工作；血糖稳态的维持也依赖于多个调糖器官、组织和激素的精密协作。 葡萄糖作为调控人体血糖稳态的“重要信号”，在血糖稳态系统中既是调节变量，也是受控变量，简言之就是“我”调控“我”自己。当血糖水平发生变化时，人体能够感知葡萄糖浓度的变化，从而开启血糖调控核心器官（胰腺、肝脏和肠道）的“自主调节”，维持正常血糖稳态。 而血糖调控核心器官何时发挥调糖作用，则取决于葡萄糖调定点的高低。所谓“葡萄糖调定点”，即激发调糖器官开始发挥作用的葡萄糖浓度值，胰腺（α/β细胞）、肠道、肝脏各自具有相应的葡萄糖调定点，并在相应的葡萄糖浓度阈值下启动相应的调糖功能[2,3]： 胰腺：葡萄糖浓度>5mmol/L时，胰岛β细胞葡萄糖激酶（GK）被激活，启动胰岛素分泌。 肠道：葡萄糖浓度≈5.5mmol/L时，肠道L细胞GK被激活，启动分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），进而促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌。 肝脏：葡萄糖浓度>10mmol/L时，肝细胞GK与GK调控蛋白解离，启动肝糖原合成，抑制肝糖原分解。 从血糖稳态的全新视角来看，血糖失稳态是T2DM的共同特征，临床表现为持续高血糖、餐后血糖显著升高、血糖波动大、低血糖等（图1）。那么，人体实现血糖稳态自主调节的关键是什么？T2DM患者的血糖稳态系统自主调节失常又是如何发生的呢？  点击加载图片 图1.血糖失稳态是T2DM的共同特征，临床表现为“四维指标”不达标 02 葡萄糖激酶（GK）： 血糖稳态自主调节的关键 最新理念认为，GK是维持血糖稳态的核心“元件”。GK的历史可追溯到60年前，当时其被认为只存在于肝脏中，而被后人尊称为“GK之父”的FranzMatschinsky教授1968年在小鼠胰腺中发现了一种葡萄糖代谢酶，它就是葡萄糖激酶。在后来的研究中，FranzMatschinsky教授进一步发现，GK作为葡萄糖传感器在血糖稳态调控中发挥着核心作用，并因此于2020年被授予全球内分泌学、糖尿病和代谢研究领域的重要荣誉奖——RolfLuft奖，以表彰其在GK研究中的卓越贡献。 目前已经清楚，机体血糖调控核心器官的适时启动由GK来调动。GK同时存在于胰腺、肝脏及肠道中，它是一种单体变构酶，随葡萄糖浓度水平发生构象变化，当葡萄糖浓度较低时，GK不与葡萄糖结合，处于非活性状态；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性状态。同时，GK也是胰腺、肝脏、肠道启动葡萄糖代谢，以此调节控糖激素释放和肝糖原合成的第一个关键酶。因此，GK可敏锐感知葡萄糖水平变化，当血糖达到葡萄糖调定点后，立即启动血糖调控核心器官之间的精密协作，维持血糖稳态[1,4-6]。 总之，GK作为血糖稳态自主调节的关键，可以葡萄糖浓度依赖性的方式开启降糖或升糖机制，调动各器官对血糖变化进行机体“自主应答”，维持血糖稳态（图2）[3,6]。  点击加载图片 图2.GK是血糖稳态自主调节的关键 03 葡萄糖激酶激活剂（GKA）：直击葡萄糖代谢第一步，重塑血糖稳态 GK作用如此重要，一旦其功能受损，将会引发什么后果呢？人体基础研究数据显示，T2DM患者的胰岛β细胞与肝细胞中的GK表达量均比正常人群下降约40%，肝脏GK活性下降约50%[8-10]。这提示，T2DM患者普遍存在GK损伤，GK功能显著降低。小样本T2DM患者研究及动物实验显示，GK功能降低可导致控糖激素（胰岛素、胰高糖素等）分泌失常、肝糖原合成受阻以及葡萄糖利用能力降低[11-13]。与血糖正常人群相比，T2DM患者不仅GK表达量下降，而且GK表达量越低，患者HbA1c水平就越高（图3）[9]。  点击加载图片 图3.GK功能降低引起葡萄糖利用能力降低，导致T2DM患者血糖升高 因此，修复GK功能成为糖尿病治疗新思路。GKA作为全新机制的降糖药，通过激活GK，直击葡萄糖代谢第一步，协同胰腺、肝脏和肠道等血糖调控核心器官共同发挥血糖调节功能（图4）。多格列艾汀是全球首创GKA，在中国已进入临床用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。  点击加载图片 图4.多格列艾汀直击葡萄糖代谢第一步，重塑血糖稳态 如前所述，GK依赖葡萄糖浓度发生构象改变，且仅在活性状态时暴露出GKA结合位点。因此，多格列艾汀提高GK活性的作用具有葡萄糖浓度依赖性——当葡萄糖浓度升高时，GK处于活性状态，GKA结合位点暴露，多格列艾汀与GK结合并将其锁定在活性状态，从而稳定其活性，修复血糖稳态系统，重塑血糖稳态（图5）[14-18]。  点击加载图片 图5.多格列艾汀依赖葡萄糖浓度的变化来提高GK活性 04 结语 对于2型糖尿病的认知，血糖稳态为我们提供了一个全新视角！T2DM患者血糖稳态系统自主调节失常表现为血糖失稳态，而GK功能受损是血糖失稳态的关键机制，也是糖尿病治疗的新靶点。自GK被发现以来，历经半个世纪不懈探索，全球首创GKA多格列艾汀终于成功问世并用于T2DM治疗，标志着GKA突破理论研究走向临床。多格列艾汀作为全新机制的降糖药物，直击葡萄糖代谢第一步，修复血糖调控核心器官对葡萄糖的感知与调控，重塑血糖稳态，为临床治疗糖尿病提供了更多选择。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.李小英.中华糖尿病杂志.2019;11(7):500-502. 2.MatschinskyFM,WilsonDF.FrontPhysiol.2019;10:148. 3.陈力.药学进展.2016;40(3):161-167. 4.RöderPV,etal.ExpMolMed.2016;48(3):e219. 5.ToulisKA,etal.Drugs.2020;80(5):467-475. 6.MatschinskyFM.NatRevDrugDiscov.2009;8(5):399-416. 7.周爱儒,等.生物化学.人民卫生出版社(第6版). 8.LiC,etal.JBiolChem.2013;288(6):3938-3951. 9.HaeuslerRA,etal.MolMetab.2014;4(3):222-226. 10.CaroJF,etal.HormMetabRes.1995;27(1):19-22. 11.ByrneMM,etal.JClinInvest.1994;93(3):1120-1130. 12.BascoD,etal.NatCommun.2018;9(1):546. 13.HayashiH,etal.BiochemBiophysResCommun.2015;460(3):727-732. 14.LarionM,etal.PLoSBiology.2012;10(12):e1001452. 15.SternishaSM,etal.ArchBiochemBiophys.2019;663:199-213. 16.GrewalAS,etal.MiniRevMedChem.2014;14(7):585-602. 17.KamataK,etal.Structure.2004;12(3):429-438. 18.LiuS,etal.JBiolChem.2012;287(17):13598-13610. PP-HUA_DOR-CN-0129-1 仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用 华堂宁®简短处方信息 [药品名称] 通用名称：多格列艾汀片 商品名称：华堂宁® 英文名称：DorzagliatinTablets [成份]本品主要成份为多格列艾汀 [适应症]本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。 [用法用量]本品推荐剂量为75mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。 [不良反应]与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。 [禁忌]对本品中任何成份有过敏者禁用。 [注意事项] 1.本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书。 2.部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。 3.本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。详见说明书。 4.部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。 5.已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。 6.本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。 [药物分类]处方药 [药品上市许可持有人] 华领医药技术（上海）有限公司 [生产企业] 企业名称：上海迪赛诺医药集团股份有限公司 生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号 [说明书版本] 核准日期：2022年9月30日 修改日期：2023年5月6日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。 MA-M_DOR-CN-0561-1 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 |
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