从稳态新视角拓宽糖尿病治疗之路

jabaowang 2023-05-27 发布于北京

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不识庐山真面目，只缘身在此山中！欲更好认识事物的真相与全貌，需从多个角度综合考虑，具备更高更远的全局观。关于2型糖尿病（T2DM）的发病机制也是如此，通过不断深挖细分各种机制组分，目前“八重奏”学说已深入人心，并基于此而开发出不同的糖尿病治疗药物。然而，从血糖稳态的新视角出发，是否可以重新审视葡萄糖调节与T2DM的治疗策略呢？

一、老概念，新视角：血糖稳态对于糖代谢和T2DM的重要性

老概念：何为血糖稳态？

自1926年美国生理学家坎农提出“稳态（Homeostasis）”以来，这一生理学重要概念诞生已近百年。稳态并非静态，而是一种动态平衡。以血糖为例，正常生理状态时，人体基础血糖水平稳定在3.9~5.6 mmol/L，这种状态称之为血糖稳态^[1]。血糖稳态本质上是人体维持葡萄糖在生理范围内的一种机制，对于保证机体重要脏器的能量供应及正常运转具有重要意义。

葡萄糖：“我”调控“我”自己

血糖稳态的维持依赖于机体自主调节系统，涉及到多个器官、组织和激素等精密协作。葡萄糖是调控人体血糖稳态的“重要信号”，在血糖稳态中扮演着重要的“双重角色”，葡萄糖作为第一信使在血糖稳态系统中既是调节变量，也是受控变量，即“我”调控“我”自己（图1）。当进餐后，人体能够感知葡萄糖浓度的变化，及时开启核心调糖器官（胰岛、肝脏和肠道）的“自主调节”，维持正常血糖稳态。

图1. 葡萄糖在调控人体血糖稳态中的“双重角色”

新视角：T2DM复杂机制的共同特征——血糖失稳态

机体对葡萄糖的这种自主调节能力一旦受损，血糖则可能难以维持正常稳态状态，具体表现为容易发生高血糖和低血糖，尤其是餐后血糖显著升高、血糖变异性增加等。从血糖稳态的全新视角来看，无论T2DM的各种复杂发病机制如何，最后都呈现出一个共同特征——血糖失稳态。

那么，从稳态新视角出发，能否通过改善机体的血糖稳态自主调节能力来治疗T2DM呢？破解血糖稳态自主调节的关键是什么？

二、破解秘钥：葡萄糖激酶（GK）——血糖稳态自主调节的关键

GK作为血糖稳态核心“元件”如何发挥作用？

目前公认，葡萄糖激酶（GK）是维持血糖稳态的核心“元件”之一。GK作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，介导了人体的葡萄糖感知与调控，是人体自身葡萄糖维稳机制——血糖稳态自主调节中的关键。GK同时存在于胰腺、肝脏及肠道中，可感知血糖水平的变化，并启动这些血糖调控核心器官的自主调节，以维持血糖稳态（图2）^[2,3]。

胰腺：葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞GK被激活，启动胰岛素分泌。

肠道：葡萄糖浓度≈5.5 mmol/L时，肠道L细胞GK激活，启动分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），促进胰岛素分泌。

肝脏：葡萄糖浓度>10 mmol/L时，肝细胞GK与GK调控蛋白解离，启动肝糖原合成，抑制肝糖原分解。

图2. GK是血糖稳态自主调节的关键

GK损伤与T2DM之间的联系是什么？

从血糖稳态的新视角来看，血糖失稳态是T2DM的共同特征，而GK作为血糖稳态自主调节的关键，其与血糖失稳态的发生之间又有什么关系呢？有研究显示，T2DM患者存在GK损伤，血糖稳态自主调节能力受损。

人体基础研究数据显示，在T2DM患者胰岛β细胞与肝细胞中，GK表达量均比正常人群下降约40%，肝脏GK活性下降约50%^[4-6]。小样本携带GK基因突变患者研究及动物实验显示，GK功能降低可导致控糖激素（胰岛素、胰高糖素等）分泌失常、肝糖原合成受阻以及葡萄糖利用能力降低^[7-9]。与血糖正常人群相比，肥胖T2DM患者不仅肝脏GK表达量下降，而且GK表达量越低，患者HbA_1c水平就越高（图3）^[5]。

图3. GK功能降低引起葡萄糖利用能力降低，导致T2DM患者血糖升高

三、格局打开：GKA直击葡萄糖代谢第一步，助力改善血糖稳态

从稳态新视角出发，增强GK功能为糖尿病治疗提供了新思路和新靶点，T2DM治疗格局将更为开阔。目前，全球首个获批的葡萄糖激酶激活剂（GKA）——多格列艾汀片（商品名：华堂宁^®）已在我国获批上市。该药直击葡萄糖代谢第一步，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，增强GK功能，改善血糖稳态自主调节，提升人体自身对葡萄糖的处置能力。

多格列艾汀Ⅲ期临床试验（SEED研究和DAWN研究）证实，无论是单药治疗还是与二甲双胍联合，多格列艾汀均可显著降低中国T2DM患者HbA_1c水平，且疗效稳定（图4），同时低血糖风险低，并可改善T2DM患者HOMA2-β、降低胰岛素抵抗，耐受性良好^[10,11]。

图4. 多格列艾汀降糖疗效显著且稳定

四、结语

在“血糖稳态”的老概念下，蕴藏着复杂的机体自主调糖机制。从稳态新视角来重新审视糖代谢与糖尿病，T2DM患者血糖稳态系统自主调节失常表现为血糖失稳态，而GK作为血糖稳态自主调节的关键，已成为糖尿病治疗的新靶点。全球首创GKA多格列艾汀的获批上市为糖尿病治疗打开了新格局，该药具有全新作用机制，直击葡萄糖代谢第一步，增强血糖调控核心器官对葡萄糖的感知与调控，改善血糖稳态自主调节能力，为临床治疗糖尿病提供了更多选择。

参考文献

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1. 李小英. 中华糖尿病杂志. 2019; 11(7): 500-502.

2. Matschinsky FM, Wilson DF. Front Physiol. 2019; 10: 148.

3. 陈力. 药学进展. 2016; 40(3): 161-167.

4. Li C, et al. J Biol Chem. 2013; 288(6): 3938-3951.

5. Haeusler RA, et al. Mol Metab. 2014; 4(3): 222-226.

6. Caro JF, et al. Horm Metab Res. 1995; 27(1): 19-22.

7. Byrne MM, et al. J Clin Invest. 1994; 93(3): 1120-1130.

8. Basco D, et al. Nat Commun. 2018; 9(1): 546.

9. Hayashi H, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 460(3): 727-732.

10. Zhu D, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.