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起初，多巴胺神经元活得很好。 在大脑内的神经网络中，多巴胺扮演着非常重要的角色。 多巴胺神经元控制着脑内的奖赏系统（Reward）、成瘾机制（Addiction），是众所周知的所谓“快乐递质”。更为重要的是，多巴胺神经元还控制着运动功能。 在大脑内，多巴胺神经元有两个主要的根据地：中脑的黑质（Substantial Nigra，SN）和腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）。这两个脑区的神经元能够释放多巴胺，投射到其他脑区，从而调控奖赏、成瘾以及运动等功能。  然而，在帕金森病患者的脑中，位于黑质的多巴胺神经元却在死去。这种死不是一瞬间，而是非常缓慢地死去，整个死亡过程通常达几年甚至十几年之久。  帕金森病帕金森病是第二大神经退行性疾病，一般发病于老年人，主要症状包括震颤、动作迟缓、僵硬、平衡感消失、运动发起障碍等。  在健康人脑的黑质区，多巴胺能神经元投射到其他脑区，如纹状体。它们能够正常产生多巴胺，调控其他脑区神经元的活动。 而在帕金森病患者脑内，黑质区的多巴胺神经元变得极其异常，它们开始退化、死亡，最终能够释放的多巴胺量也显著变少。  多巴胺能神经元的死亡看起来，病人脑内的多巴胺神经元变得很低落，它们不再“快乐”。就像被判了死刑的犯人，等待它们的，是死亡。  多巴胺能神经元受伤或死亡后，脑内的多巴胺水平显著减少。因此，帕金森病患者的运动控制能力受限，无法正常发起运动，容易失去平衡。可想而知，正常生活中的饮食、行走等基本活动都发生了障碍，患者的生命质量会大大降低。  我们不禁会问，这些多巴胺神经元是怎么死的呢？ 在病理上，帕金森病有两大重要特征。 除了黑质致密部多巴胺神经元的进行性死亡之外，还有一个重要的特征，即α-突触核蛋白在神经元内广泛聚集，形成路易小体（Lewy body）和路易神经突（Lewy neurite）。 α-突触核蛋白的聚集α-突触核蛋白是由SNCA基因编码产生的蛋白。在帕金森病人中，通常可以发现SNCA基因的突变，例如多倍体突变或点突变。 突变的基因会表达不正常的α-突触核蛋白。不正常的蛋白通过错误的折叠，在细胞内聚集起来，形成原纤维，而这些原纤维进一步聚集，形成纤维。这些纤维会沉积在细胞内，形成所谓的路易小体和路易神经突。  纤维化和聚集的α-突触核蛋白是路易小体和路易神经突的主要成分。 正常的α-突触核蛋白在突触传递中具有重要的功能，并不会对细胞造成伤害。而突变的α-突触核蛋白会形成不溶性的寡聚体（Oligomer），这些寡聚体会大大影响神经元的功能。例如，α-突触核蛋白寡聚体会抑制神经递质释放机器——SNARE复合体的装配，从而抑制神经递质的释放。  α-突触核蛋白的聚集与多巴胺神经元的退化有密切的联系。 黑质区的多巴胺神经元能够投射到纹状体，形成黑质-纹状体通路。也就是说，多巴胺神经元的胞体在黑质，而投射出去的纤维在纹状体这个脑区。 研究发现，多巴胺能够促进α-突触核蛋白的聚集，而这种异常聚集首先使得位于纹状体的多巴胺突触发生退化死亡。之后，死亡会顺着神经纤维，蚕食位于黑质的多巴胺神经元胞体。 但对于帕金森病，目前科学家还不清楚，为什么单单黑质内的多巴胺神经元无法逃出劫难，而同样处于中脑的腹侧被盖区多巴胺神经元却能够独善其身? 拯救多巴胺目前治疗帕金森病的主要手段之一是L-多巴（L-Dopa）的替换疗法。脑内多巴胺含量减少，那就补充可以生成多巴胺的L-多巴进去。 L-多巴能够在多巴脱羧酶的作用下，生产多巴胺。  为什么不直接用多巴胺呢？因为多巴胺无法穿透血脑屏障，而L-多巴能够穿过血脑屏障，到达神经系统发挥作用。  L-多巴替换疗法在帕金森病的早期确实是有效的。然而，随着帕金森患者病情的加重，L-多巴的效果变差，并会出现一系列如运动并发症等副作用。 因此，其他方法也会在重度患者身上尝试使用，例如，深度脑刺激通过电刺激的方式，刺激苟延残喘的多巴胺神经元，使其产生更多的多巴胺。但是，这也只是一种缓解治疗，无法彻底根治帕金森病。 总结帕金森氏症是神经退行性疾病，脑内的多巴胺神经元逐渐死亡是其主要特征。帕金森病给人类带来了巨大的家庭和社会压力。然而，人类至今仍无法阻止该疾病的进程，无法彻底阻止多巴胺神经元的死亡。α-突触核蛋白的聚集与多巴胺的死亡密切相关，目前正有研究以α-突触核蛋白作为靶点，探索其应用到帕金森病临床诊断和治疗上的潜力，让我们拭目以待。 |
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