 ► 林江涛 教授  哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现。重症哮喘表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义。 定义及基本特征 重症哮喘是指在过去一年中需要使用全球哮喘防治创议建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。这意味着重症哮喘的评估基于两个方面：药物治疗水平和疾病控制水平。根据重症哮喘的定义，可将其分为2种情况：一种是第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制，称为单纯重症哮喘；另一种是第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗，称为重症难治性哮喘。 重症哮喘的基本特征可归纳为以下5个方面：（1）具有明显的异质性，个体差异较大；（2）具有更加复杂的病理生理表现；（3）控制水平差，严重影响患者生活质量；（4）往往需要动用额外的医疗资源（包括急诊或住院），造成严重的社会经济负担；（5）是哮喘致残、致死的主要原因。 流行病学及疾病负担 2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会制定的关于“重症哮喘的定义、评估和治疗指南”指出，重症哮喘患者约占总体哮喘患者的5%～10%。我国2010—2012年进行的成人哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查结果显示，我国成人哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘约占7.1%。 总体上看，因哮喘发作导致住院和急诊就医频率明显增加，卫生资源消耗巨大。我国大陆地区2013—2014年间哮喘患者急性发作住院治疗的次均费用达11 603元人民币。此外，重症哮喘还会给患者带来损失，包括工作能力丧失、学业受影响及早年死亡等。国外调查显示，在劳动年龄的重症哮喘患者中，哮喘相关的劳动能力完全丧失者占14%，部分丧失者占38%。 病理和病理生理学特征 （1）气道炎症异质性明显。重症哮喘气道炎症可分为嗜酸粒细胞性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少炎症细胞性。诱导痰细胞学检查有助于区分炎症类型，若未能区分，呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平也能较好地提示嗜酸粒细胞性哮喘及其程度。相关研究显示，FeNO与诱导痰嗜酸粒细胞百分比具有相关性。 （2）气道重塑更为显著。与轻中度哮喘相比，重症哮喘的气道重塑出现更早、更严重。气道重塑使气道弹性下降，气流受限持续甚至不可逆，肺功能持续下降，气道高反应性持续，症状更严重，哮喘难以控制。 （3）与遗传因素有关。遗传因素和环境因素共同参与了哮喘的发生和发展，重症哮喘亦存在遗传易感性。 （4）糖皮质激素敏感性降低。因此，恢复糖皮质激素敏感性成为重症哮喘研究的重要领域。 诊断和评估程序 《重症哮喘诊断处理中国专家共识》建议按以下4个步骤诊断和评估重症哮喘：（1）明确哮喘诊断；（2）明确是否属于重症哮喘，主要根据药物治疗水平和疾病控制水平；（3）明确影响哮喘控制的共患疾病和危险因素；（4）明确重症哮喘的表型，实现个体化治疗。重症哮喘的诊断和评估的流程（图1）。  注：ICS：吸入糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；ABPA：变应性支气管肺曲霉病；EGPA：嗜酸性肉芽肿性血管炎；NSAIDs：非甾体抗炎药；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂 图1 重症哮喘的诊断和评估流程 新型治疗药物和方法 （1）生物靶向药物：针对高Th2表型患者的生物靶向治疗药物（包括抗IgE单抗，抗IL-5单抗，抗IL-13、IL-4单抗）是哮喘新药开发的热点之一。其中，抗IgE单抗、抗IL-5单抗、抗IL-4单抗对于嗜酸性粒细胞哮喘的治疗有效。 （2）支气管热成形术：支气管镜下进行的非药物治疗技术可有效减少气道平滑肌数量，降低气道平滑肌收缩力，改善哮喘控制，提高生活质量，并减少哮喘药物使用。2017年，国内先期开展支气管热成形术工作的部分专家撰写了《支气管热成形术手术操作及围手术期管理规范》，以期规范该项技术，提高疗效，降低并发症的发生和医疗成本。 （3）大环内酯类抗生素：大环内酯类药物可明显抑制中性粒细胞趋化、迁移、释放细胞因子和氧化产物，并下调黏附分子表达，发挥抗炎和免疫调节作用。研究显示，对于非嗜酸性重症哮喘，应用大环内酯类药物可减少重症哮喘急性发作。 （4）长效抗胆碱能药物（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）：研究显示加用LAMA，能明显改善重症哮喘患者晨间和晚间呼吸峰流速、支气管舒张剂前1 s用力呼气容积以及哮喘控制天数，减少急性发作次数。2019年全球哮喘防治创议指出，在第5级治疗中，添加噻托溴铵是优选控制药物选择之一；在第4级治疗中，中剂量吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂控制欠佳者也可考虑加用噻托溴铵。 基于表型和生物学标记物的未来重症哮喘治疗 （1）早发过敏性哮喘：表现为诱导痰嗜酸粒细胞、FeNO、血清总IgE及骨膜蛋白水平升高，对抗IgE单抗等生物靶向治疗具有良好反应性。 （2）反复急性发作性哮喘：对于此类患者，应首先选用支气管热成形术治疗。进一步再区分是以痰嗜酸性粒细胞为主，还是痰中性粒细胞为主。若以痰嗜酸性粒细胞为主，可使用抗IL-5单抗或抗IgE单抗治疗；若以痰中性粒细胞为主，可使用大环内酯类药物，正处于临床试验研究中的药物有抗IL-17单抗和CXCR2抑制剂。 （3）持续气流受限性哮喘：对于此类患者，应首先加用LAMA，然后根据气道炎症类型（如嗜酸粒细胞哮喘、中性粒细胞哮喘）进行治疗。 （4）激素不敏感型哮喘：可使用氨甲蝶呤试验性治疗。 （5）肥胖相关性哮喘：需要在根据不同气道炎症类型治疗的基础上控制体重。 （整理/姜帅） 编辑：邢辰 排版：刘凯 《中华医学信息导报》2020年14期第19版  |
|
|
