重症哮喘的治疗---2020年

伟大周 2020-10-07

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哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，全世界有3亿多患者受到哮喘影响。这种病的严重程度从非常轻微到严重不等。这种疾病的严重程度影响到约5%的患者，但在整个疾病负担中占很大一部分，并导致约一半的直接哮喘相关费用。这导致了对研究的重要投资，这使得人们能够更好地理解其病理生理学和开发新的治疗药物

尽管对哮喘的研究有很多突破，最近的指南仍然强调需要区分不受控制或难以控制的哮喘与严重哮喘。事实上，在严重哮喘门诊就诊的患者中，有相当一部分是非重度未受控制的患者。然而，哮喘治疗的基础知识，如确保患者正确诊断，认识到共同疾病，避免过敏个体接触致敏剂，定期进行控制评估，以及患者教育，都不应忘记。病理生理学上的主要改进来自哮喘具有异质性的认识。这种异质性已经在严重哮喘中得到了特别的研究，导致了更同质的群体被称为表型。对个体患者进行适当的分型可以为患者实施更具体的治疗计划，这是迈向精确医学的关键一步。

严重哮喘的高发病率和社会经济负担导致了除了新药商业化之外的最佳治疗策略的发展。其中许多针对的是炎症性哮喘表型中的嗜酸性成分，而非嗜酸细胞性哮喘仍需开发新的治疗方法。当哮喘不能通过最佳疗法控制时，包括大剂量吸入性皮质类固醇（ICS）和长效β激动剂（LABA），则可以添加长效抗胆碱能药物，如果不足，许多国家现在可以使用多种生物制剂。当不能选择生物制剂时，热成形术和大环内酯类药物也变得可用。尽管最近在严重哮喘方面取得了许多突破，但仍有许多研究需要做。提高有针对性的哮喘药物的可获得性和预防哮喘应该是首要任务。

在过去的二十年里，哮喘的评估和治疗经历了一场重大的变革。虽然有人提出了一些新的治疗策略来治疗轻度哮喘，但大多数改变发生在重度哮喘。尽管这一群体只代表了哮喘患者的一小部分，但它造成了不成比例的疾病负担和发病率的增加，这促进了研究和新的发展，以改善他们的治疗方案。哮喘的异质性，虽然认识已久，但已被强调和值得进一步探讨。哮喘的临床和分子表型已被更好地描述，同时其机制也得到了更好的理解，从而确定了新的生物标志物。这一进展将严重哮喘的治疗从一般性转向更具针对性的方法，并允许开发和使用生物疗法，这是严重哮喘治疗的真正突破。然而，尽管有这些新的治疗方法，哮喘治疗的基本原则不应被忽视，包括评估共病、环境暴露和坚持治疗在实现疾病控制方面的作用，这是治疗的主要目标。

严重哮喘的定义、患病率和发病率

定义

气道炎症是哮喘病理生理学和临床表现的基石。加上典型的呼吸系统症状（呼吸困难、气喘、胸闷和咳嗽）和可变气道阻塞，它定义了哮喘的临床实体。然而，哮喘是异质性的，可能是不同疾病的关联，临床表现有些相似。根据哮喘的各种表型特征来描述哮喘是异质性的证明，也是将疾病分为更同质的尝试。

用可变气流限制或高反应性的客观测量来确认哮喘的诊断是基本的。仅临床诊断就有大约三分之一的患者是不准确的，这会导致不恰当的治疗和延迟实际疾病的确认。

已根据症状和肺功能对哮喘严重程度进行了几种分类。最常用的是全球哮喘倡议（GINA）报告中建议。气道炎症尚未纳入这些定义中，但这在不久的将来可能会改变。目前，最常用的确定哮喘严重程度的方法是回顾性的，根据达到控制所需的药物量。在这种情况下，严重哮喘被定义为一种需要用高剂量吸入性皮质类固醇并需要第二种药物控制和/或全身性皮质类固醇治疗的疾病，以防止其变得“不受控制”或尽管采用了这种疗法仍保持“不受控制”。

流行病史

哮喘很常见，全世界有超过3亿的患者受到哮喘的影响。在北美，大约有8%的人被诊断患有哮喘，但只有一小部分人患有严重的哮喘。据估计，严重哮喘的患病率约占全球哮喘人口的5%至10%，尽管坚持治疗和正确使用吸入器，但只有3.6%的人得不到控制。

严重哮喘的负担、费用和发病率

无论是经济上、社会上还是身体上，严重哮喘都是造成疾病负担的主要原因。大约一半的直接哮喘相关费用可归因于严重哮喘，且该疾病与病情加重、急诊和住院人数的增加有关。与非重度哮喘患者相比，重度哮喘患者更多地暴露于口服皮质类固醇，生活质量下降。正确的治疗已经被证明可以减少与严重哮喘相关的风险和负担，但不能完全消除。

在成本方面，虽然严重哮喘在所有哮喘患者中占少数，但无论是直接成本还是间接成本，严重哮喘都会给患者、付款人和卫生系统带来沉重的经济负担[18]，尤其是在不受控制的情况下。

严重哮喘的诊断-区分严重哮喘和未控制哮喘的必要性

当评估一个无控制的严重哮喘患者时，有必要区分由于次优治疗而无法控制或难以控制的哮喘与真正不受控制的严重哮喘。前者通常是由于治疗人员和患者层面的治疗不足造成的。严重哮喘专科诊所有助于评估和治疗导致哮喘控制不良的可治疗因素，并确定真正的严重哮喘。加强对哮喘患者的多学科治疗，并对其进行后续的多学科治疗。然而，在评估和纠正哮喘控制不良的常见原因之前，必须通过客观的措施（历史或重新检测未确定病例）充分确定哮喘诊断。

对严重哮喘患者的依从性进行首次评估。超过50%的哮喘患者对治疗的依从性不理想，强调了这第一步的重要性。其他导致哮喘控制不良的常见因素包括环境和职业暴露、吸烟和药物（如ß受体阻滞剂和非甾体抗炎药（NSAIDs））等，这些因素应在确定不受控制的严重哮喘诊断之前进行评估和纠正。相关的合并症也应得到适当的认识和处理（见下一节）。最后，应考虑并排除合并或类似哮喘的疾病，如嗜酸性肉芽肿伴多发性肺病（EGPA）、支气管肺曲菌病、支气管扩张症或慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

严重哮喘的合并症

严重哮喘与疾病有关，这些疾病要么直接影响哮喘的控制，要么模仿哮喘的表现。正确的评估和处理这些情况对于改善患者的预后至关重要，并且应该在严重哮喘结束前进行。

鼻窦炎伴或不伴鼻息肉是与严重哮喘相关的最常见的共病，并具有频繁恶化的风险。其他相关的并存疾病包括胃食管反流病（GERD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、肥胖、焦虑/抑郁等精神病理学、呼吸功能障碍和通常不被识别的可诱导性喉梗阻（ILO，以前称为声带功能障碍）。对于大多数合并症，一项荟萃分析显示，系统地解决共病可以改善哮喘控制、生活质量和恶化率。

人们越来越感兴趣的病人同时表现出哮喘和COPD的特征，一个被设计为哮喘COPD重叠（ACO）的实体。这种疾病需要特别关注，因为患有ACO的患者发病率更高，预后较差，症状负担加重，生活质量下降，病情加重和住院率更高，死亡率更高。然而，呼吸学会制定的各种定义和专家的共识仍然没有明确定义。ACO的治疗目标和最佳治疗可能与单独的两种情况不同，但只有很少的数据可用。ACO已被系统地排除在大型哮喘和COPD临床试验之外，目前还没有专门研究ACO的治疗方法。

重症哮喘的表型和内型：治疗的靶点

哮喘是一种综合征性疾病，定义是异质性的。哮喘患者的临床表现、生理指标和治疗反应各不相同。为了将哮喘分为更同质的组，并根据个人需要量身定做治疗，通过表型鉴定疾病是必不可少的。对于严重的哮喘尤其如此，许多可用的治疗方法只对特定的亚群患者有益。

一个可观察的群体或个体的相互作用是由其个体或群体的共同特征所引起的。通过聚类分析在哮喘中发现了一些表型，这些表型最近与特定的分子途径有关。早发性过敏性哮喘、迟发性嗜酸性粒细胞性哮喘、运动性哮喘、肥胖相关性哮喘和中性粒细胞性哮喘是最常报告的表型。内型是指由不同的病理生理机制定义的表型内的亚型。它们涉及疾病的病因和病理生理学，是治疗的真正目标。我们对哮喘内因型的认识正在提高，但仍处于初级阶段。随着用于治疗严重哮喘的新型生物制剂的开发，表型和内型分析已成为必需，因为它们针对特定的机制。为了帮助实现这一点，生物标志物已经被提出，尽管在这一研究领域还有很多工作要做。现在人们普遍认为，对于严重哮喘，有两种主要的气道炎症途径，即2型（T2）高和T2低。T2高信号通路导致T淋巴细胞活化为辅助性T细胞2，从而导致嗜酸性炎症。T2低炎症途径尚未明确定义，但中性粒细胞已受到牵连。在T2重度哮喘中，过敏性IgE相关的重度哮喘和嗜酸性粒细胞性哮喘是两个主要的实体，可分别采用抗IgE和抗IL5细胞因子进行特异性治疗。遗憾的是，对于如何治疗非T2型严重哮喘，仍有许多问题有待了解（图1）。

如何提高重症哮喘的治疗水平

直到最近，严重哮喘的治疗主要限于大剂量吸入皮质类固醇（ICS）与长效β激动剂（LABAs）联合使用。如果治疗失败，其他的附加疗法，如茶碱或抗胆碱能药物，是可以考虑使用的，但效益有限。因此，许多患者使用维持性口服皮质类固醇（OCS）或每年使用数个疗程的高剂量OCS，都会导致哮喘发病率的增加。

对于抢救性治疗，短效β2激动剂（SABA）通常用作缓解剂，除非常规使用布地奈德福莫特罗治疗，在这种情况下，最后一种也可以用作缓解剂。然而，应监测滥用SABA或维持治疗的粘附力差，因为它们可能导致严重的哮喘事件。

探索哮喘异质性的另一个好处是帮助我们理解潜在病理生理学规律，这导致了新药物的开发和商业化应用，并使现有药物得到更好的利用。这使得在严重哮喘的治疗策略得到优化，以减少其发病率和社会经济负担。

尽管目前对治疗方法的建议更具针对性，并且基于临床表型对患者进行个性化治疗，但我们离优化个性化药物仍相距甚远。个性化医疗或精准医疗是指根据基因、生物标志物、表型或心理社会特征，针对个体患者的需求进行治疗，这些特征将特定患者与具有类似临床表现的其他患者区分开来。许多新疗法针对的是炎症性哮喘表型中的嗜酸性成分，而非嗜酸细胞性哮喘仍需开发新的治疗方法。此外，尽管通过适当的干预手段探索和瞄准“可治疗的特征”已经越来越多地得到实施，但缺乏适当的生物标志物来评估个体患者。

严重哮喘患者的有效治疗：在生物制剂中的选择

当哮喘不能通过包括大剂量ICS和LABA在内的最佳治疗方法控制时，目前的指南建议对患者进行完全表型分析，以便决定下一步的相关步骤。如果患者的表型指向嗜酸性炎症，临床医生可以从多种生物制剂中选择。

第一种是奥珠单抗（omalizumab），一种抗IgE单克隆抗体，通过多种机制作用于过敏途径。自2000年代初以来，它被认为对严重过敏性哮喘有效。在特定人群中，它可以减少病情恶化、住院，并具有OCS保护作用。它是许多国家唯一批准用于6至12岁儿童的生物药物。有趣的是，利格列单抗是一种研究性抗IgE抗体，它比奥珠单抗结合IgE的亲和力更高，但其商业化还不确定。

另外三种完全不同的哮喘生物制剂已经被批准。它们都以白细胞介素-5（IL-5）途径为靶点，前两个靶点是白细胞介素本身，最后一个靶点是其受体。IL-5是T2嗜酸细胞途径中的关键细胞因子。Mepolizumab是这一类别中第一个被批准的人源化单克隆抗体。初步研究表明，改进仅限于生物学参数。然而，由于针对适当人群的改进，进一步的研究显示了该分子在减少恶化方面的益处，特别是严重恶化和OCS的需要。其次是reslizumab，另一种人源化单克隆抗体，作用于嗜酸性哮喘。Reslizumab还显示哮喘发作的减少，尽管使用该药物的试验招收了嗜酸性粒细胞计数较高（至少400个细胞/微升）的患者，并被用作静脉制剂。苯拉唑单抗的作用机制略有不同。通过靶向IL-5受体，它对嗜酸性粒细胞产生细胞毒性作用，导致其完全消除。所有使用这种药物的研究都显示了恶化率的降低，并且观察到OCS的减少]。最近，美宝利唑单抗和苯拉唑单抗的长期疗效和安全性得到证实。

杜皮鲁单抗是一种抗白细胞介素-4（IL-4）受体的人源化单克隆抗体。这种受体实际上是一种功能性受体，与IL-4和白细胞介素13（IL-13）共用，因此，杜皮鲁单抗似乎阻断了这两种信号通路。Dupilumab显示严重恶化的减少和对OCS需求的减少。然而，另外两种靶向同一途径但仅阻断IL-13的分子lebrikizumab和tralokinumab在严重哮喘患者中没有显示出益处。

替谢普单抗是一种研究性人源化单克隆抗体，可对抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的作用。TSLP是一组称为“报警素”的细胞因子的一部分，上皮源性细胞因子，也参与T2炎症途径。在人类的研究中，Epelu77仍有希望。其他旨在阻断警报素的分子，如白细胞介素-33（IL-33）也在研究中。

其他疗法

当使用高剂量的ICS和LABA治疗哮喘时，由于哮喘的炎症表型、个人偏好或当地法规，患者不符合生物治疗的条件，有一些替代方法可以帮助缓解哮喘症状。

最近的指南表明，大环内酯类药物的试验可以在仍然无法控制或有症状的严重哮喘患者身上进行。这些建议依赖于研究显示中度或重度恶化的适度减少，而不良事件很少。然而，这并不适用于儿童，因为该人群的研究因缺乏疗效而提前终止。

长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）通过竞争性拮抗气道中的M3受体来阻止乙酰胆碱介导的支气管收缩，从而实现支气管扩张。最初的观察来自使用噻托溴铵软雾吸入器的研究。它的使用现在得到了多个指南、附加试验和两个荟萃分析的支持，表明在严重哮喘患者中作为辅助药物使用时，肺功能得到了改善，尽管它对减少病情恶化的作用尚不明确。更多关于其他抗胆碱能药物的研究将很快问世。

最后，大多数指南包括支气管热成形术作为一种治疗选择，在专门的中心，为选定的严重哮喘患者。这一谨慎建议的原因之一是与干预相关的术后哮喘恶化风险。试验显示长期缓解病情、改善症状和生活质量，但对肺功能的益处有限。

治疗差距和研究需求

严重的哮喘仍然经常未确诊，使许多病人无法获得多学科的专业治疗和许多可以改善病情的治疗方案。提高治疗人员的意识，使患者更容易获得生物疗法，当然可以改善他们的治疗效果。

近年来，越来越多的生物疗法改变了哮喘的面貌，但也带来了一些未解决的问题。当患者有资格使用几种生物制剂时，我们应该针对哪种途径？我们什么时候应该考虑更换生物制品？结合不同的生物制剂有好处吗？治疗应该持续多久？随机对照试验是有保证的，但这些问题的答案很可能来自共享经验，包括小规模的机构研究。

近年来，哮喘的治疗已经取得了巨大的进展，但这些创新几乎只受益于T2炎症的严重哮喘患者。尽管越来越多的研究兴趣和药物试验，可用于中性粒细胞和少粒细胞哮喘的选择较少。改进和创新首先需要从更好地理解其病理生理学入手，以便确定更合适的治疗靶点和有用的生物标志物。

大型的注册倡议，无论是国家或国际的，如ISAR项目（国际严重哮喘登记）应该有助于更好地描述严重哮喘、生物标志物的价值和治疗的益处。此外，随着哮喘知识和治疗的最新发展，在治疗哮喘患者时，预防和优化治疗应成为目标。目前正在对一种疾病作出反应，虽然很严重，但往往需要数年才能完全表达出来。及早采取行动避免重大临床疾病的发展可以防止相当大的发病率和成本，但需要确定有可能发展成临床哮喘的个体。例如，在儿童中，早期过敏原致敏和反复喘息似乎是哮喘发展的高危表型，尽管我们不知道他们是否有严重哮喘的风险。

结论

我们对哮喘的认识正在迅速增长，新的药物极大地改变了接受治疗者的生活质量。随着表型和内型研究的进展，哮喘终于在精密医学领域站稳了脚跟。仍有许多工作要做，这些创新当然不排除正确评估和治疗哮喘的重要基础，首先要区分严重哮喘和难以治疗的哮喘（与当前的治疗差距有关）。只能通过彻底评估和纠正导致哮喘控制不良的因素来实现。鉴于目前严重哮喘的治疗范围，使用表型和生物标记物仔细选择治疗方法是必要的。它避免了暴露在不必要的药物和潜在的副作用，并防止固有的延迟获得有效的治疗。如果仔细选择，哮喘的生物治疗可显著减少病情恶化和口服皮质类固醇的接触，从而提高治疗患者的生活质量。