2017年《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》解读

支气管哮喘(简称哮喘)是一种具有明显异质性和复杂病理生理表现的慢性气道炎症性疾病。 目前，全球的哮喘患者至少有 3 亿例，我国约有哮喘患者 3 000 万例，且近年来哮喘患病率在全球范围内有逐年增长的趋势。 中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查显示，我国成人的哮喘患病率为1.24%，其中重症哮喘占 5.99%。 虽然重症哮喘占总哮喘人数的比例较小，但其直接医疗费用占哮喘总体治疗费用的 50%。 重症哮喘因其难以控制，严重影响患者的生活质量，而其频繁急性发作住院导致医疗费用高， 已成为目前严重的社会经济负担，同时也是哮喘致残、致死的主要原因。 因此，提高重症哮喘的诊治水平对于改善哮喘的整体控制水平和预后，以及降低医疗成本都具有重要意义。

为了帮助专科医师进一步规范重症哮喘的诊治流程，减少对于重症哮喘的漏诊和误诊，提高重症哮喘的个体化精准治疗水平，使患者获得更好的控制，提高其生活质量，并减少未来急性发作的风险， 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组和中国哮喘联盟组织的有关专家进行了认真讨论， 并参照国际相关指南文件和近年发表的有关重症哮喘的重要文献，在 2010 年“难治性哮喘诊断与处理专家共识的基础上，重新修订了重症哮喘诊治专家共识，在重症哮喘的定义、诊断、评估及处理等方面进行了更新。 该共识在结合国内外学者观点的基础上，充分体现了我国专家的见解。 本文将就共识中的部分内容，特别是诊断、评估相关的章节进行解读。重症哮喘的定义

以往对于重症哮喘，国内外的定义不一。 本共识则非常简练和直观地明确了重症哮喘的定义，即在过去的 1 年中， 需要使用全 球 哮 喘 防 治 创 议（Global Initiative for Asthma, GINA） 建议的第 4 级或第 5 级哮喘药物才能够维持控制，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘。 首先，对于时间，新共识将过去的 6 个月延长至 1 年，能更好地反映患者的症状控制情况；其次，对于治疗的药物不再过分具体，而是根据 GINA 的建议进行涵盖，同时改变以往共识中“不能良好控制”的抽象表述，更明晰了定义的 2 种情况为虽控制但无法降阶梯治疗或仍未控制。 由此可见，新共识的定义兼顾了单纯难治性哮喘和重症难治性哮喘，兼顾了药物治疗水平和疾病控制水平两方面，同时也兼顾了当前症状控制以及未来发作风险两方面，且非常便于记忆和理解。

重症哮喘的病理生理学特征

重症哮喘的异质性一直是哮喘领域的关注热点，也决定了其病理生理学特征的多样性。 本共识从哮喘的基本病理生理过程入手，总结了近年重症哮喘相关的重要文献，对其病理生理学特征提纲挈领，高度概括为以下四方面。 ①气道炎症异质性明显；②气道重塑更为显著；③发生与遗传因素相关；④糖皮质激素敏感性降低。 这四方面为重症哮喘的评估及个体化治疗提供了重要方向，同时还配有示意图，使说明更加深入浅出。 

在气道炎症异质性方面，共识就炎症细胞和炎症介质在重症哮喘中的地位作了进一步阐述，强调重症哮喘中嗜酸粒细胞炎症和中性粒细胞炎症的潜在作用； 在气道重塑方面，进一步阐述了其形成机制，在于气道结构性细胞如上皮细胞和平滑肌细胞等通过释放表皮生长因子、角化生长因子及血管内皮生长因子等多种细胞因子、 趋化因子及生长因子参于引起气道重塑；另一方面，外周血的成纤维细胞数目增高也是重症哮喘气道重塑加重的重要因素；在遗传相关因素方面，共识则明确重症哮喘患者存在遗传易感性。 白细胞介素 （interleukin，IL）-4 受体 α 的单核苷酸多态性与持续性的气道炎症、重症哮喘急性加重及黏膜下肥大细胞浸润相关。 IL-6 受 体 突 变 与 肺 功 能降低及哮喘严重程度相关。 重症或难治性哮喘的发生机制可能与遗传药理学相关，使部分患者对哮喘治疗的反应性发生改变或下降。 如 β2 受体单核苷酸基因多态性，Gly16 纯合子患者对于支气管扩张剂的作用呈现明显钝化现象，而促肾上腺皮质激素释放激素受体 1 基因多态性与激素抵抗相关。

了解这些突变基因的功能生物学特征有助于发现疾病表型的生物学靶点及新型治疗药物，也有助于查找到相关的耐药机制。 鉴于糖皮质激素治疗不敏感是重症哮喘的重要特征之一，本共识对于重症哮喘患者常表现的糖皮质激素反应性降低作了详细说明，包括糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)本身具有基因多态性 、突变 GR 与配体结合的亲和力下降、GRα/GRβ 失衡、吸烟、p38 丝裂原活化蛋白激酶通路以及肥胖。 从而通过重症哮喘的病理生理基础，特别是糖皮质激素不敏感机制，为重症哮喘的表型和个体化治疗提供潜在的理论基础。

重症哮喘的表型特征和分型标准

重症哮喘的表型一直被关注，但一直缺乏公认标准。 由于不同患者间的临床特征及药物治疗反应性确实存在差异，因此区分不同的临床表型对于重症哮喘患者的个体化治疗依然十分必要。 本共识根据可以识别的临床特征和对于治疗的反应性，提出5 种重症哮喘临床表型。 ①早发过敏性哮喘，为儿童早发起病；有过敏性疾病病史及家族史；皮肤点刺试验阳性；有肺部感染病史；Th2 炎症因子、诱导痰嗜酸性粒细胞、 呼出气一氧化氮 （fractional exhaled nitric oxide, FeNO）、 血清总 IgE 及骨膜蛋白水平升高；炎症的特异性靶向治疗可能获益；糖皮质激素治疗敏感。 ②晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘，为晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘，成人晚发起病；起病时往往病情较严重；有鼻窦炎、鼻息肉病史；IL-5、IL-13、FeNO 等水平可有升高；对糖皮质激素反应性不佳。 ③频繁急性发作性哮喘，频繁急性发作性哮喘，患者吸烟，有更差的哮喘控制水平、更低的生活质量；高 FeNO、痰嗜酸性粒细胞水平；肺功能减损更快；需使用更多激素。 ④持续气流受限性，为成年起病、男性；存在吸烟、职业接触等环境暴露；第一秒用力呼气量（forced expiratory volum one second，FEV1）基线水平低；慢性黏膜高分泌状态 ；持续的血、痰嗜酸性粒细胞炎症；频发急性加重而缺乏吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）治疗；需使用更多激素，包括口服糖皮质激素。 ⑤肥胖相关性哮喘， 患者用力肺活量 （forced vital capacity，FVC）下降；更易合并湿疹、胃食管反流病；少有鼻息肉病史；血清总 IgE 下降；全身激素、日需短效 β2 受体激动剂依赖。 

本共识通过表格的形式简化了临床特征及治疗方案，更便于临床医师分型和
记忆，也为治疗方案的选择提供切实依据。

哮喘，尤其是重症哮喘，是一组异质性极大的临床综合征，表型的分型是全面认识重症哮喘的一大重要工具，明确其表型对判断预后和指导治疗都具有重要意义。 临床医师可根据不同分型给予更个体化的治疗方案，包括特异性靶向药物、糖皮质激素、支气管扩张剂等及联合用药，以及其他非药物
治疗的选择等。

重症哮喘的诊断和评估程序

本共识明确指出，鉴于哮喘患者对症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多， 必须由哮喘专科医师进行正规治疗、规律随访，才能作出重症哮喘的诊断。 同时还强调了，诊断只是万里长征第一步，临床医师一定要重视评估，首先以表格的形式概述了诊断和评估内容，其中特别对于导致哮喘难以控制的因素（依从性、环境因素、药物及共患疾病）逐一进行罗列。

值得一提的是， 为了方便医师的操作和记忆，本共识循序渐进地强化了诊断和评估的四步法，其中前两步关于诊断，后两步则关于评估。

第一步，明确哮喘诊断。 大多数哮喘患者通过典型的病史即可作出诊断，但重症哮喘患者的临床表现更为复杂，往往缺乏典型的哮喘特征，因此诊断时应特别注意以下两点，即行客观的气道可逆性确证试验和及时行高分辨胸部 CT 检查以排除其他易导致误诊的非哮喘疾病。 共识建议，在儿童中重点鉴别的疾病应包括呼吸调节紊乱、 声带功能失调、毛细支气管炎和误吸、反流及吞咽障碍、早产及其相关疾病、气道异物、先天畸形、先天性心脏病、先天性和获得性免疫缺陷等；在成人中则应包括呼吸调节紊乱、声带功能失调、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿、过度通气综合征伴惊恐发作、上气道梗阻、慢性充血性心力衰竭、药物副作用（如血管紧张素转化酶抑制剂）、支气管扩张、囊性肺纤维化、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性肺炎、嗜酸粒细胞肺浸润、肺栓塞、病毒性支气管炎、感冒后咳嗽、鼻后孔滴漏综合征、支气管损伤或异物（如淀粉样变、类癌、气管狭窄）、变态反应性支气管肺曲霉菌病、 继发性气管支气管软化症 、 类癌综合征 、Churg-Strauss 综合征、甲状腺机能亢进等常见病和少见病。由此可见，大部分的鉴别诊断还是可以通过详细的病史询问、体格检查以及完整的影像学检查进行排除。

第二步，明确是否属于重症哮喘。 共识表明，哮喘控制标准除应按照 GINA 的标准进行综合、全面地评估外， 同时罗列了重症哮喘未控制的常见特征，其中涉及当前症状控制差，既往急性加重频繁和严重持续气流受限以及对于治疗的依赖性。 ①症状控制差：哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）持续大于 1.5，哮喘控制测试表（Asthma Control Test，ACT）小于 20，或符合 GINA 定义的未控制；②频繁急性发作：前一年需要 2 次或以上连续使用全身性激素（每次 3 d 以上）；③严重急性发作：前一年至少 1 次住院、进入 ICU 或需要机械通气；④持续性气流受限：尽管给予了强有力的支气管扩张剂治疗， 仍存在持 续 的 气 流 受 限 （FEV1<80%预计值，FEV1/FVC<正常值下限）[23-24]；⑤应用高剂量 ICS 或全身性激素（或其他生物制剂）可以维持控制，但只要减量哮喘就会加重。

特别指出，2014 年欧洲呼吸病学会（European Respiratory Society，ERS）/美 国 胸 科 医 师 协 会（American Thoracic Society，ATS） 国际重症哮喘指南判断持续性气流受限的标准，仅强调气流受限为在充 分 支 气 管 舒 张 后 FEV1 <80% 预 计 值（FEV1/FVC<正常值下限），存在严重的认识缺陷。 本共识则在国际上首次提出判断持续性气流受限的标准应为“尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限（FEV1<80%预计值，FEV1/FVC<正常值下限）”。

第三步，明确共患疾病和危险因素，包括上呼吸道感染 、鼻炎-鼻窦炎 （鼻息肉 ）、社会和心理因素 、声带功能障碍 、肥胖 、睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 征 、内分泌紊乱和胃食管反流。 危险因素主要包括职业暴露 、 室内刺激物 、 呼吸道感染 ； 药物[ 阿司匹林 、非 甾 体 类 抗 炎 药 、血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、β 受体阻滞剂]；食物过敏、吸烟、上气道炎症、胃食管反流、应激等。

共识总结归纳出流程图，简洁明了，结构清晰，更具逻辑条理性， 更易于临床医师记忆和临床实际应用。 配合流程图，可对重症哮喘影响哮喘控制的共存疾病和危险因素进行评估，并强调在此之前首先需评估患者的依从性和吸入技术。

第四步，区分哮喘的表型。 哮喘的表型是遗传因素与环境因素相互作用的结果。 根据前文提到的不同表型的临床特征及治疗反应进行识别，将有助于预测患者不同的自然病史，更能针对性地进行个体化治疗。

重症哮喘的处理

本共识在管理方面首先强调了哮喘的非药物治疗，包括教育和管理、环境控制和心理治疗。 在教育和管理方面明确以提高依从性、掌握正确的吸入装置使用方法及提高自我管理水平为目的，特别是提到了通过客观的方法，如开发具有漏吸提醒功能的吸入装置，推广应用交互式语音应答系统和移动互联网医疗平台， 用互联网加的形式来提高依从性。 自我管理则强调通过监测工具有哮喘控制测试、简易峰流速仪和哮喘日记配合。 环境控制方面建议，有效避免过敏原，并进行详细和实用的具体列举，同时包括减少或避免空气中有害刺激因子和戒烟。 此外，还强调心理治疗涉及心理疏导，以及相应的抗焦虑药物或抗抑郁药物使用， 从而贯彻了WHO 生理-心理-社会医学新模式，帮助重症哮喘患者达到全面的健康状态。

在药物治疗方面，对于重症哮喘患者最基本也是最重要的药物为糖皮质激素。 专家共识建议，对于吸入激素，除加大吸入剂量，还可选择吸入超微颗粒的方法；而对于口服激素，已经使用大剂量 ICS维持治疗，但哮喘症状仍未控制的重度哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗，同时应密切监测长期使用全身性激素所导致的不良反应；关于肌内注射长效激素，有文献报道显示，肌内注射长效激素曲安西龙 3 mL 可用于激素不敏感的重度哮喘患者的治疗，但应避免滥用。对于 β2 受体激动剂，共识依然推荐长效制剂与 ICS 联合使用， 避免单独使用。在 GINA 中第 4、第 5 步开始使用的抗胆碱能药物，建议必要时可以联用长效 β2 受体激动剂、 长效胆碱能受体拮抗剂、ICS 治疗重症哮喘。 其他常用药物如茶碱和白三烯调节剂，共识也明确了其一定的治疗地位。 对于免疫抑制剂和大环内酯类药物，虽然已有一些循证依据，但鉴于尚缺乏高级别循证医学研究证据， 其药物的疗效和安全性尚不明确，故共识不推荐常规使用。

重症哮喘治疗新热点

本共识结合当今国际的最新进展以及我国专家对于新方法的探索，就生物靶向药物和支气管热成型术，进一步介绍了其作用机制及有效性和安全性，为重症哮喘患者个体化治疗新选择带来了理论依据及非常实用的方法。 在生物靶向药物方面，针对 Th2 反应驱动的难治性哮喘，分别介绍了以下几项。 ①抗 IgE 单抗：对于在经过吸入大剂量糖皮质激素， 并联合长效 β2 受体激动剂等其他控制药物治疗后， 症状仍未控制的重症过敏性哮喘患者，推荐进行“叠加”治疗，即在 ICS、长效 β2 受体激动剂等常规控制药物基础上选择抗 IgE 单抗治疗，其疗效好且临床实践证实长期使用安全性良好。 ②抗IL-5 单抗：其可通过阻断 IL-5 的作用，抑制体内的嗜酸粒细胞增多， 主要用于嗜酸性细胞增多的难治性哮喘，不仅可减少近 50%的急性加重，还可以减少患者口服激素的剂量， 改善哮喘控制和肺功能等。 ③抗 IL-13、IL-4 单抗：对于骨膜蛋白（Th2反应标志物）水平高的患者，抗 IL-13 单抗可以减少超过 50%的急性加重。 虽然目前的临床研究已显示，抗 IL-4 受体（Dupilumab）具有非常好的治疗效果，但因为样本量小，还有待于进一步验证。 但同时共识指出， 鉴于重症哮喘的高度异质性和抗炎复杂性，可能还需要多通道结合抗炎，且所有目前生物靶向药物仅是对当前治疗 药 物 的 有 效 补 充 ，而非替代。

对 于 气 管 热 成 形 术 （bronchial thermoplasty，BT）， 共识认为该项技术能够减少气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）的数量 、降低 ASM 收缩力、改善哮喘控制水平，提高患者的生活质量并减少药物的使用 ，还可通过减少 ASM 数量从而减少血管生成因子的产生，延缓气道重塑进程。 BT
术后， 患者虽然在短期内哮喘恶化的风险增加，且呼吸道的不良反应也有增多， 但可通过掌握 BT 的适应证、选择合适的患者、完善围手术期管理，包括评估术前肺功能和合并疾病的控制情况、遵守手术操作规程、麻醉方式的选择及术后随访观察，来保障 BT 安全性和有效性。

小 结

总体来说，目前对于重症哮喘的发生、发展及转归的认识还有很多未知的问题，如重症哮喘分型的进一步细化及其对于治疗的指导意义，对于哮喘共患疾病和危险因素具体的定义评估，以及在重症哮喘中的影响地位，在治疗方面一些新靶点药物和BT 在重症哮喘中的长期疗效及安全性论证， 都需要今后进一步研究。 但新重症哮喘诊治专家共识的颁布可以帮助临床明确重症哮喘的概念， 简明、扼要地归纳重症哮喘发生的危险因素，高度概括重症哮喘的表型， 优化了重症哮喘的诊断和评估流程，综合分析非药物治疗、经典药物治疗以及生物靶向治疗和 BT 等个体化治疗方案的安全性和有效性，为提高我国重症哮喘患者控制水平、改善患者生命质量、降低疾病负担提供了理论和实践的依据。