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针对自免疫疾病，传统的治疗性抗体靶向炎症性细胞因子（如TNFα、IL-6、IL-17A），MOA就是抗体结 合细胞因子形成免疫复合体，走补体途径，通过免疫粘附进入肝和脾被机体清除。这类抗体已在临床应 用多年，安全有效，但它们也存在一些机制上的缺陷。新一代的治疗性抗体有望解决这些缺陷，根据结 构或功能可分为三类：重组Fc多聚体、靶向FcRn、靶向Fcγ受体。 重组Fc多聚体（rFc multimers) 人们发现机体自然产生的多聚Fc样蛋白（如正五聚蛋白、SAP）可诱导免疫耐受，因此开发了rFc multimers。它实际就是IgG模拟物，结合Fcγ受体或补体，成为诱导免疫耐受的前体。这类分子的治疗活性在于多聚的部分，因此效价比亲和力更重要。可能的机制是rFc multimers引起一个初始免疫反 应，这导致机体产生补偿反应（免疫抑制），最终机体恢复免疫平衡。这类分子是一个药物综合多种机 制，如抑制Fcγ受体激活、抑制补体的完全激活、阻断FcRn，这样药效可能更强，不过也可能导致更大的副作用。  图1 rFc五聚体 rFc五聚体 讲rFc multimers 就一定要提Gliknik公司。GL-2045（Pfizer与Gliknik合作开发）代表了人们开发的首批rFc multimers，如图1，它利用人IgG2铰链区以达到多聚化，接上IgG1-Fc，形成杂合结构的多聚体，这类结构称为“stradomers"。GL-2045结合人FcγRI，FcγRIIa，FcγRIIb，FcγRIIIa，补体C1q。临床 前研究表明该五聚体分子可有效治疗关节炎、自免疫神经炎、重症肌无力等，目前处于I期临床阶段。 Gliknik公司后来又开发了两个类似的分子。GL-7190增加了与C1q的结合，降低了与FcγR的结合，成为 补体抑制剂。GL-0806成为FcγR抑制剂。二者尚未进入临床阶段。  图2 rFc三聚体 rFc三聚体 CSL与Momenta合作开发CSL730，如图2, 该分子为3个IgG1-Fc片段由可变的linker连接成Y的构型，它靶向FcR，抑制ADCC和ADCP效应，但不诱导CDC效应。这个三聚体分子目前处于I期临床阶段。 2018年AB Bioscience和Shire宣布合作开发PRIM（泛Fc受体互作分子），专利显示其结构为3个人IgG1 由一个甘露糖结合蛋白（或胶原三聚化结构域）组成三聚体，可结合所有的FcγR和FcRn。PRIM尚未进入临床阶段。  图3 rFc六聚体 rFc六聚体 HexaGard是第一个公开发表的rFc六聚体分子，它利用IgM μ-TP六聚化的特性，连上IgG1-Fc（如图%1） ，这种六聚体可以高效价结合所有低亲和力的FcγR、DC-SIGN、C1q。 CSL777与HexaGard结构类似，序列稍有不同。该分子结合FcγR和FcRn，导致免疫耐受和自免疫抗体 的降解。它部分激活补体通路，阻断了补体系统的全面激活。在临床前动物自免疫疾病模型如急慢性关 节炎、免疫性血小板减少症、视神经脊髓炎，该分子效果显著。 UCB开发了一款IgG1/IgG4杂合结构的rFc六聚体，设计理念是保留阻断FcγR的活性，同时降低脱靶效应 和不良事件，如细胞因子分泌、血小板激活等。科学家使用了致突变策略来探索IgG1与IgG4的各种组 合。试验结果表明，该分子结合FcγR、阻断FcγR功能，结合C1q、部分激活补体通路。 小编总结 人体免疫系统讲究的是平衡，如果免疫激活效应强于免疫抑制效应，就会发生自免疫疾病。重组Fc多聚体的设计理念来源于机体自然产生的多聚Fc样蛋白，它们可诱导机体产生免疫耐受。这类分子是IgG模拟物，结合Fcγ受体或补体，引发初始的免疫反应，导致机体产生补偿反应（免疫抑制），最终使机体 恢复免疫平衡。目前该类分子有五聚体和三聚体已进入I期临床阶段，六聚体尚未进入临床开发。 下次我们来谈谈另外两类设计策略，靶向FcRn和靶向Fcγ受体，敬请期待。 参 考 文 献 1. Zuercher AW. et al. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2019 Oct;18(10):102366. 2. Fitzpatrick EA. et al. Engineering of Fc Multimers as a Protein Therapy for Autoimmune Disease. Front Immunol. 2020 Mar 25;11:496. 文章转自公众号：生物制药小编 |
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