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对于早期肺腺癌复发，且EGFR突变 TP53突变的肺腺癌转移患者。这位专家给出了解决策略！ 表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一个特别的亚型，在亚洲人群中占比较高，TP53是人类肿瘤中突变频率最高的基因，有超过一半的肿瘤患者携带TP53基因突变。携带EGFR和TP53共同突变的晚期NSCLC患者预后相对更差。 虽然早期肺腺癌（LADC）患者的5年总生存率较高，但早期患者一旦发生复发，其治疗难度将非常大。其中一个原因是早期NSCLC的基因检测率较低，现有的Ⅲ期临床试验证据均未证实EGFR突变的IA期患者可以从辅助EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中获益。 如果一个早期NSCLC患者，术后复发转移，且同时伴发EGFR和TP53突变，该如何治疗呢？近日，北京协和医院胸外科的梁乃新教授及其团队在Journal of Thoracic Disease杂志发表了一篇早期肺癌病例报告。病例中，对于EGFRm TP53突变的LADC转移患者，梁乃新教授选择了奥希替尼进行治疗，患者获得了长达9个月的无进展生存期（PFS）（截至目前已获得13个月PFS）。 研究截图 病例回顾 该患者是一位66岁男性，有吸烟史，早期LADC手术后体检发现有疑似转移性复发病灶，但无临床表现。该患者3年前接受了左上叶切除术及相关的肺门和纵隔淋巴结清扫术。 经免疫组织化学（IHC）病理诊断原发性肿瘤为LADC，分期为T1aN0M0（IA1期），镜下切缘阴性，未侵犯内脏胸膜，淋巴管或静脉血管有观察到残留病灶。 胸部计算机断层扫描（CT）显示，其右肺部显示多发结节（最大的一个大小为1.1 cm×0.9 cm），左肺门肿块增大，软组织密度增加。18FDG-PET/CT扫描显示患者的右锁骨上窝有一个1cm的结节。 18FDG-PET/CT扫描 常规实验室检查结果显示多种肿瘤标志物升高，该患者无不适，随后被评估为ECOG-PS 0。最终病理诊断为淋巴结转移性腺癌，通过手术切除右锁骨上淋巴结。组织标本进行分子诊断结果显示原发肿瘤为EGFR L858R TP53 R110L突变。 梁乃新教授团队在体外成功建立了组织器官培养。通过使用已建立的类器官培养物进行细胞活力和增殖测定，来证实EGFR-TKI的功效。用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼和奥希替尼处理的类器官细胞活力曲线如下图所示。结果表明，在所有测试的EGFR-TKI中，奥希替尼的IC50（半抑制浓度）值最低。 患者来源的淋巴结转移性腺癌类器官的药物反应 根据5个以EGFR为靶点的TKIs的药物反应曲线结果，奥希替尼被认为是最有效的药物。因此，该患者开始每天口服80毫克奥希替尼，在该文章撰写时，获得了9个月的PFS。 这一病例的治疗给临床带来了极大的启示，为此，医学界肿瘤频道特邀该报告作者梁乃新教授针对该病例中患者的治疗和药物的选择等方面进行分享。精彩内容如下。
点击观看梁乃新教授精彩视频 梁乃新教授：目前，医生和患者都更多关心中晚期NSCLC患者，现在有了新辅助治疗方案，关注的重点逐步转向中早期淋巴结转移且有手术机会的患者。事实上，早期患者的治疗方法是非常多的，比如有手术切除、射频消融、微波消融以及放疗。从分子病理分析的角度来看，对于早期肺癌，外科手术是比较有帮助的治疗手段。 梁乃新教授：LADC的EGFR突变在亚洲人群中的比例是较高的，根据多中心Ⅲ期临床研究FLAURA结果，EGFR突变晚期的NSCLC患者可以选择奥希替尼进行治疗，其在中位PFS和中位总生存期（OS）方面均有显著改善。 但FLAURA等研究仅将患者分为EGFR敏感突变和非敏感突变，从“肿瘤是一个基因病”的角度看，导致一个正常细胞变成肿瘤细胞，可能有2万多个基因外显子参与其中。而少数几个已知的可能与EGFR突变共存的就是TP53突变。通过回顾性研究，我们发现这样的患者普遍预后较差，治疗上，对于一代、二代EGFR-TKIs容易产生耐药，对于三代TKI奥希替尼，虽然我们觉得它的效果更好，但目前还没有相关的文章发表。
点击观看梁乃新教授精彩视频 梁乃新教授：这位患者最初是在外院做的手术，是一个IA期的肺腺癌患者。临床上很多医生觉得患者没有淋巴结转移，手术将肺叶切除，切得也很干净彻底，以后就能放心了。但事实并非如此。 这位患者做完手术后并没有接受相应的辅助治疗，甚至没有去做基因检测，术后约3年，患者突然出现了右双侧颈部和右侧纵隔淋巴结肿大，以及肺上一些比较小的病灶。转诊协和后，我们通过全身的PET-CT扫描发现这些病灶确实存在转移的可能性，于是说服患者做了一个小手术，右侧颈部的淋巴结活检。通过活检，我们明确他有EGFR敏感突变和TP53突变，明确了患者IA期术后约3年就出现了复发转移的情况，按照分期变成了Ⅳ期的LADC患者。 EGFR联合TP53突变，究竟该选择一代药、二代药还是三代药？我们查遍了文献，并没有明确的答案。在患者家属非常纠结的时候，我们使用了类器官培养技术，当颈部淋巴结内器官培养成功以后，我们就有机会在体外进行药敏实验，通过这样的体外药敏实验，我们将所有已上市使用的EGFR-TKIs运用到试验中。根据IC50值进行排序后，发现奥希替尼具有最低的IC50值，理论上它应该是试验中效果最好的药物。 该患者后期使用了奥希替尼后，症状迅速缓解，淋巴结迅速减小，直到消失，同时肺上的可疑病灶也逐步消失。评效方面，患者达到部分缓解（PR），接近完全缓解（CR）。 近期患者来院复诊，整体情况非常好，PET-CT扫描全身未发现新的病灶，原来怀疑有转移的病灶，目前代谢活性非常低，病情控制达到非常平稳的状态。并且患者没有发生任何药物不良事件，肝肾功能没有问题，也没有出现皮疹、腹泻、口腔溃疡等事件，目前PFS已达到13个月。 梁乃新教授：在MDT会诊过程中，临床医生很容易达成共识，才使得这位患者所采用的治疗模式更加先进。 对于这个患者，我们外科与内科、核医学科、放疗科以及检测机构的负责人多方协作进行治疗的。在这个过程中，核医学科的PET中心给了我们非常大的支持，帮助我们非常准确全面地评估患者全身的病灶以及病灶的治疗效果。内科的医生也非常认同我们整体治疗的方案；放疗科医生表示，如果患者病情进展，局部纵隔淋巴结和颈部都做放疗。此外，我们还请教了生物信息学的专家和类器官培养的团队，共同为患者的治疗努力，才有了如此清晰的理论指导。
点击观看梁乃新教授精彩视频 梁乃新教授：作为临床医学专家，我们首先要明确所有的诊疗工作要在指南的范围内来进行，对于ⅠA期患者，按照任何的指南都是不推荐进行术后辅助治疗的。在全人群的角度来讲，可能有80%~90%的患者确实符合这样的治疗理念和决策。 作为真正研究I期LADC领域的专家，我们不能舍弃那10%~20%有可能复发转移的患者。从前评估复发转移的高风险人群，受限于我们的眼界和衡量的尺度。未来我们一定要考虑到肿瘤细胞分子生物学的特征，同样是1cm大小的肿瘤，它有EGFR突变、ALK突变、RET融合突变等等，这些突变甚至可能联合TP53突变，每一种突变都是不同的。从这个角度来看，未来指南有可能会发生改变。 在前列腺癌和乳腺癌领域，循环肿瘤细胞检测已经进入诊疗指南，作为是否转移或者正在发生转移的一个很重要的参考指标，我也期待着肺癌领域中这方面的研究尽快开展。 梁乃新教授 北京协和医院胸外科，副主任医师、硕士生导师。中国医师协会胸外科分会青年委员会委员，中华医学会胸心血管外科分会青年委员，北京医学会胸外科学分会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会转化医学学组副组长，北京肿瘤学会肺癌委员会委员，北京医学会转化医学委员为委员，北京医学会检验学会循环肿瘤细胞分会委员，北京医学奖励基金会肺癌学组副秘书长外科分会副组长，北京抗癌协会食管癌专业委员会委员，北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员，北京健康促进会副会长，中关村卓益慢病治疗与管理研究中心（中科院） 理事，国际胸腺肿瘤组织（ITMIG）中国大陆地区长期会员，欧美同学会转化医学分会委员，国家医学考试中心执业医师考试特聘出题/审题专家，北京协和医院临床博士后项目核心组成员，北京协和医院教育委员会委员，北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心核心组成员，中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员，NEJM医学前沿特约编辑，ANN THORACIC SURGERY中文版特约编委，转化医学杂志青年编委，Journal of Cancer Research and Therapeutics编委。
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