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肾病综合征(Nephrotic Syndrome，NS)是肾小球病变引起的一组临床症候群，特征性地表现为大量蛋白尿(>3.5g/d)，常伴有低蛋白血症(白蛋白≤30g/L)，明显水肿和高脂血症。肾病综合征只是一个症状诊断名词，而不是一个独立的疾病，所有可以导致肾小球损伤的疾病，都可产生肾病综合征。临床上需认真排除继发性肾病综合征(如糖尿病性肾病、肾淀粉样变、狼疮性肾炎等)，方可下原发性肾病综合征的诊断，对于原因不明的肾病综合征，肾穿刺活检有助于确诊。 【病因】 病因可分为原发性(特发性)和继发性两种。 原发性NS (PNS)即原始病变发生在肾小球，如急性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾小球肾病。继发性NS，继发于全身疾病，病因广泛。如糖尿病肾病、狼疮性肾炎等。 【诊断要点】 (一)临床表现 1.大量蛋白尿 蛋白尿在成人超过3.5g/d，可达数十克，是肾病综合征的特征性改变，尿蛋白排出量受肾小球基底膜通透性(电荷屏障、孔径屏障)的变化、肾小球滤过率、血浆白蛋白浓度、蛋白摄入量和肾小管重吸收能力等因素影响。在严重低蛋白血症时，尿蛋白排出量常减少。 2.低蛋白血症 当尿蛋白丢失和肾近曲小管对滤过白蛋白的分解速率超过肝脏合成能力时，血浆白蛋白浓度常低于30g/L，出现低蛋白血症。患者食欲减退、营养状态不佳、肠壁水肿影响吸收和伴有肝病，使白蛋白合成减少，均加重低蛋白血症。 3.水肿 一般与低蛋白血症的程度相一致。最初多见于脚踝和颜面水肿，渐发展至全身，呈体位性、可凹性水肿。严重时出现胸腔、腹腔、纵隔、阴囊，甚至心包腔大量积液。 4.高脂血症和脂质尿 患者血浆总胆固醇、磷脂、甘油三酯、脂蛋白(α)、低密度及极低密度脂蛋白浓度亦增高。高密度脂蛋白正常或稍下降。尿中有双折光性的脂质小体和内含胆固醇或脂肪的管型。 5.并发症 (1)血栓栓塞 高凝状态和血栓形成是肾病综合征常见的并发症，肾、肺和周围深静脉血栓形成发生率增高，偶可发生于动脉系统，其中以肾静脉血栓最为多见，可表现为突然发作的腰痛、血尿、尿蛋白增多和肾功能减退。也可无任何症状。 (2)感染 由于IgG和补体成分β因子水平下降，大量蛋白质丢失和营养不良等因素，损害了机体正常防御功能，使患者易继发感染。激素和细胞毒药物的使用，更使感染率增加。 (3)肾功能不全 大量蛋白尿、严重低蛋白血症的患者，可有血容量不足，表现为明显的体位性低血压或周围循环衰竭，肾灌注压下降，尿钠排出减少，使用大量利尿剂后，易发生肾前性少尿型急性肾功能衰竭。在输注血浆或白蛋白等扩容药后，急性肾衰可缓解。 一些无低血容量表现的患者，可发生特发性急性肾衰，发病1个月左右，无明显诱因突发少尿、无尿，尿钠排出增高，肾功能恶化，予胶体扩容剂亦不能达到利尿效果。可能由于肾小球病变使裂隙孔闭塞，滤过膜面积减少，蛋白管型堵塞，肾小管腔或间质水肿压迫肾小管所致肾单位阻塞性肾病，应用髓袢利尿剂有时可获理想疗效。 肾小管对滤过蛋白大量重吸收，可引起近曲小管损伤，表现为肾性糖尿、氨基酸尿、高磷酸尿、丢失钾和丢失碳酸氢盐(范可尼综合征)。尿视黄醛结合蛋白和β2微球蛋白增多，均提示近曲小管重吸收障碍，远期预后差。 (4)其他 维生素D结合蛋白从尿中丢失，使1，25-(OH)2-D水平下降而出现低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进，部分患者低血钙与血浆蛋白结合钙减少有关，且血清钙与白蛋白水平相平衡，一般认为白蛋白降低Ig/dl，则血清钙降低0.8～1mg/dl。由于铜蓝蛋白、转铁蛋白和白蛋白从尿中丢失，使血清铜、铁和锌浓度下降，产生耐铁的小细胞低色素性贫血。甲状腺结合蛋白、三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺素(T4)从尿中排泄，致患者呈低代谢状态。长期蛋白质营养不良致肌肉萎缩，小儿生长发育障碍。 (二)实验室和辅助检查 1.尿液检查 大量蛋白尿≥3.5g/24h。尿沉渣可见透明和颗粒管型，有时可见脂肪管型，部分患者有镜下血尿，肉眼血尿和红细胞管型很少见，用偏振光显微镜可见呈特定折光性游离脂肪、卵圆形的脂肪体和脂肪管型。肾小管损害严重者，可发生葡萄糖尿，氨基酸尿和高磷酸尿。 由于免疫复合物在肾小球沉积，激活补体致尿G3含量增高，主要见于增殖性及硬化性病例。微小病变型患者尿纤维蛋白降解产物(FDP)多<1.25μg/ml，而增殖性或急进性肾炎所致肾病综合征多>1.25μg/ml，如尿FDP增高且持续不降者，提示肾小球有炎症反应并有局部凝血，需考虑选用抗凝疗法或纤溶疗法。 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)广泛存在于各组织器官的溶酶体中，在肾脏近曲小管上皮细胞中含量也很丰富。正常情况下，血清中NAG不能从肾小球滤过，尿中NAG升高主要见于肾小管损伤，或可能肾小球病变致NAG从肾小球滤出。尿溶菌酶分子量14000～15000，从肾小球滤过后，即在近曲小管被重吸收，常作为肾小管重吸收功能的一项检查，当肾病综合征病变影响到肾小管及间质时，尿溶菌酶升高。 尿蛋白十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶电泳，此法能判定尿中蛋白成分的分子量范围，配合凝胶光密度计扫描可定量测定各种分子量范围的尿蛋白所占百分比，为肾脏疾病的诊断提供参考。多数肾病综合征患者尿蛋白以白蛋白及更小的蛋白质分子为主，为选择性蛋白尿。若尿中大、中、小分子蛋白质均有，且有大量的大分子蛋白，称为非选择性蛋白尿，提示肾小球滤过膜损害较严重。 2.血生化检查 白蛋白显著降低，多在10～30g/L (1～3g/dl)，球蛋白轻度减少。白蛋白、球蛋白比例倒置。总蛋白<50g/L (<5g/dl)。血浆总胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白α-低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白常升高。血清蛋白电泳示白蛋白显著降低，α2及β球蛋白显著增高，α1和γ球蛋白可正常低限或降低。血清IgG和IgA水平下降，而IgM和IgE水平多正常或升高。 血沉显著加速常与水肿程度呈平行关系，一般为40～80mm/h。肾小球肾炎经典途径激活者C1q、C4、C2及C3活性均降低。旁路途径激活者仅C3降低。如急性肾炎肾病综合征起病时C3即降低，在6～8周内恢复正常。狼疮性肾炎肾病综合征时C3、C1q、C4及C3均降低。 肾病综合征时，凝血因子水平的改变导致高凝状态，凝血因子Ⅵ、Ⅺ、Ⅻ的水平降低，Ⅴ因子、Ⅷ因子、纤维蛋白原、β-血栓球蛋白和血小板水平升高，血小板凝集的敏感性增强，抗凝血酶Ⅲ和抗血浆素水平降低。 3.肾穿刺活组织检查 通过光镜、电镜和免疫荧光镜检查，可提供肾病综合征的病因诊断，对制定治疗方案及估计预后有重要意义。成人肾病综合征的系膜增生性肾炎较多见，局灶节段性硬化、膜性肾病及微小病变性肾病次之，局灶增生性肾炎和新月体肾炎少见。儿童肾病综合征以微小病变性肾病占大多数。 【急救与治疗】 1.一般治疗 卧床休息可增加肾血流量，有利于利尿消肿，当水肿基本消退，尿蛋白稳定在2g/d以下，可逐步增加活动量，需注意避免受凉感冒及劳累。为防止发生血栓栓塞并发症，应避免长期卧床、低血容量和不必要的股静脉穿刺。 肾功能正常时应给予高质量蛋白饮食，每日0.7～1g/kg体重。肾功能不全时应低蛋白饮食，每日0.5～0.65g/kg体重，并给低脂、低盐(每日2～3g)、高热量饮食，补充维生素和尿中丢失的微量元素(铜、锌、铁等)。 2.利尿 噻嗪类利尿剂在GFR<50ml/min时效果减退，GFR<25ml/min时无效，常用双氢克尿噻(Hydrocholorothiazide)25～50mg，每日2～3次。袢利尿剂利尿效果强，在GFR<25ml/min时仍有效。速尿(Fwrosemide) 20mg，每日2次口服，如无效，可增至60～120mg/d，必要时可静脉注射。亦可丁尿胺(Bumetanide)每日1～5mg口服。抗醛固酮利尿剂与噻嗪类和速尿联合应用，可对抗其排钾作用，增加尿钠排出。常用安体舒通(Spironolactone) 20mg，每日3次口服。氨苯蝶啶(Triamterene)虽无抗醛固酮作用，但也保钾排钠，与噻嗪类和速尿合并，可增强利尿效果，减少电解质紊乱，氨苯蝶啶100mg，每日1～3次口服。 另外，静脉注射25%～50%葡萄糖(Glucose)60～100ml，每日2～3次，因其高渗透压，可使组织内液进入血管内由肾排出。低分子右旋糖酐(Dex-tran不含钠)500ml，每日2～3次静滴。20%甘露醇(Mannrtol)250～500ml静滴，其不被肾小管重吸收，有较强的脱水利尿作用，但须警惕血容量过度扩张加重心脏负担。对原先已有血容量不足的肾病综合征患者，利尿剂可使血容量进一步减少，易发生低血压及急性少尿性肾功能衰竭。 3.血浆蛋白 严重低蛋白血症患者血浆胶体渗透压低，组织间液不能回吸至血管内，血容量不足而呈明显水肿，利尿剂排出血浆中水和钠，反而可引起进一步血容量减少，造成体位性低血压、休克和少尿。输入血清白蛋白或血浆，提高血浆胶体渗透压，增加血容量，可起利尿作用，由于输液结束时给予袢利尿剂，可增强利尿效果。但输入的白蛋白在24～48h内即经肾脏从尿中全部丢失，并且增加了肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担，过多输入白蛋白可引起肾小球上皮细胞损伤。在老年人或心功能不全者输入白蛋白，使有效血容量迅速增加，可能导致左心衰竭和肺水肿。 血管紧张素转化酶抑制剂能减少尿蛋白丢失，提高血清白蛋白，减轻水肿。 4.降脂治疗 以胆固醇增高为主者，多用羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂治疗。洛伐他汀(美降之Louastatin)每日20～80mg口服;辛伐他汀(舒降之Simvastatin)每日5～40mg口服;或普伐他汀(普拉固，Pravastatin)每日10～40mg口服，均在晚餐时一次顿服或分2次口服即可。 以甘油三酯增高为主者，宜用纤维酸类衍生物治疗。吉非贝特(诺衡Gemfilrozil) 0.6～1.2g/d，分2次口服;苯扎贝特(必降脂，Bezafibrate)普通片0.6g/d，分3次口服，缓释片0.4g，每日1次口服。该类药不宜与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，以免导致严重肌病。 其他降脂药有胆汁酸鳌合剂，如消胆胺(Cholestyramine) 4～5g，每日3次;降胆葡胺(Saphadex) 4g，每日3～4次服。这类阴离子交换树脂能在肠道中鳌合胆汁酸排出，适用于以胆固醇增高为主者。烟酸(Nicotinic Acid) 1～2g，每日3次口服。 高脂血症患者应少吃富含饱和脂肪酸和胆固醇的食物，多吃富含多聚不饱和脂肪酸食物，如豆油、玉米胚油和其他植物油及鱼油(如药用鱼油制剂多烯康胶丸Duoxikang)。并多吃增添含可溶性纤维的食物，如燕麦、谷类、麸皮等。 5.抗凝治疗 (1)血小板解聚药：潘生丁(Dipyridamole) 300～600mg/d，分3次口服，从小剂量开始渐加至极量，少数患者不能耐受其血管扩张引起的头痛。阿司匹林(Aspirin) 40～80mg，每日1次口服。此剂量抑制血小板释放血栓素A2，使血小板解聚。而大剂量时，血管内皮释放前列环素亦被抑制，血小板解聚作用消失。 (2)抗凝药：首选肝素(Heparin)，可用肝素钠25mg，每6h皮下注射，或肝素钙50～75mg，每12h皮下注射。应用肝素时要监测试管法凝血时间，使之维持于正常的2倍。也可用低分子肝素0.3～0.4ml，每日1次皮下注射，用于预防血栓栓塞性并发症。若已发生血栓栓塞者，则需根据体重调整剂量为0.4～0.8ml，每日2次皮下注射。低分子肝素引起出血并发症的危险性低，一般不需监测凝血时间(APTT)。对难治性肾病严重低蛋白血症不改善者，或已发生血栓栓塞的患者，需长期抗凝，可予华法林(Warfarin)首剂15～20mg，第二日5～10mg，以后每日2.5～5mg维持，或其他双香豆素类药口服，应监测APTT，使其维持于正常2倍。 (3)纤溶药：在血栓栓塞并发症发生6h内应用效果最佳，但3日内用药仍可望获得溶栓效果。常用尿激酶(Urokinase) 20万U/d静滴。链激酶(Streptokinase) 60万U/d静滴。基因重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)100mg/d静滴。应用纤溶药时应监测优球蛋白溶解时间，以免过量致出血。 6.糖皮质激素及细胞毒类药物 (1)糖皮质激素：根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用持续时间，将激素分为短效(如可的松和氢化考的松<12h)、中效(如强的松、强的松龙及甲基强的松龙12～36h)及长效(如地塞米松类>48h)三类。强的松最常用于治疗肾病综合征。强的松龙适用于肝功能严重损害者，甲基强的松龙用于冲击疗法。地塞米松因半衰期长，副作用较重，目前已少用。 成人开始剂量为强的松(Prednisone) 1/mg/kg，每日清晨一次顿服或分次服，维持4～8周，然后逐渐减量，一般每1～2周减量1次，每次减去5mg。减到每天总量20mg时，则每次减去2.5mg。减至每日量10mg时，可改为隔日顿服(即将二日总量隔日晨一顿服用)，继续减量至最小有效量。激素的维持量和维持时间，因病例不同而异，以不出现临床症状而能采用的最小剂量为宜。一般维持6～12个月，也有长达数年者。在减量过程中，如果尿蛋白增加，则恢复原先有效最低量，见效2周后再减量。对激素治疗反应不良者，除增加剂量和延长疗程外，可加用细胞毒类药物。若大剂量强的松首治4周无效时，还可考虑用甲基强的松龙(Methylprednisotone)冲击疗法(见《急进性肾炎》节)。 (2)细胞毒类免疫抑制剂单独用于治疗肾病综合征时，疗效逊于激素。 常用于：①激素依赖型有频繁复发者和激素抵抗型者与激素联合治疗;②激素治疗中有感染或激素相关的并发症者;③对大剂量激素有禁忌的老年人。 环磷酰胺(Cyclophosphamide) 200mg，每日或隔日静脉注射1次，或每日100～150mg，分2～3次口服。或环磷酰胺400mg，稀释于生理盐水100ml中静滴，连用2天，每2周重复1次，总量6～8g。环磷酰胺可引起骨髓抑制、肝脏损害、暂时性脱发、出血性膀胱炎和性腺抑制。用药期间应每日查血象1～2次，每2～4周查转氨酶和胆红质1次。 盐酸氮芥(Chlormethine)首次为1mg，静脉小壶冲入，以后隔日一次，每次递增1mg至每次5mg后，维持在每周用药2～3次，疗程累积总量为1.5～2mg/kg体重。苯丁酸氮芥(瘤可宁Chloramlucil)0.2～0.3mg/(kg·d)，疗程8～12周。 (3)环孢霉素A (Cyclosporin A CsA) 主要作用于T淋巴细胞，抑制细胞介导的免疫反应，广泛地应用于各种器官移植和多种自身免疫性疾病的治疗。对部分激素依赖型或抵抗型肾病综合征患者有效，常见副作用为肝、肾毒性，多毛、震颤、牙龈增生和消化道症状(如腹泻、厌食、恶心、呕吐等)。CsA初始剂量3～5mg/(kg·d)，分2次口服，出现明显疗效后缓慢减量至2～3mg/(kg·d)，维持疗程3个月。 7.中医中药治疗 雷公藤治疗肾病综合征、类风湿性关节炎及其他结缔组织病有一定疗效。常用雷公藤多苷(Glueoside Tripteryph) 10～20mg，每日3次口服。或雷公藤根生药每日15g，分次服，与激素和细胞毒类药物合用可加强降尿蛋白的效果。 中医治疗能减轻激素和细胞毒类药物副作用。 |
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