《Annals of Palliative Medicine》 2020 年7月29日在线发表新加坡和美国的 Caryn Wujanto, Balamurugan Vellayappan, Eric L Chang,等撰写的综述《脑部放射疗法:年代悠久的治疗方法的后果是什么？Radiotherapy to the brain: what are the consequences of this age-old treatment? 》（doi: 10.21037/apm-20-856.）。
放射治疗(RT)已被广泛应用于良、恶性脑肿瘤的治疗数十年。然而，由于邻近结构暴露于辐射，可能会出现并发症。因此，谨慎选择患者并决定最合适的放射治疗(RT)方式对减少并发症至关重要。一般来说，并发症可以根据起病时间细分；急性(几天到几周)，早期延迟(1-6个月)和迟发性(>6个月)。认知能力下降和放射性坏死等迟发性并发症会使人虚弱，并对生存质量产生负面影响。减少放射治疗(RT)相关并发症的新策略，如海马回避（hippocampal sparing）-全脑放疗（WBRT）、美金刚胺（memantine）和局灶性放疗（RT）(如立体定向放射外科)已经取得了良好的效果，并被应用于临床实践。本综述将重点关注与放疗相关的脑部并发症，重点关注域WBRT或SRS相关的迟发性副反应事件（late adverse events），以及减轻这些并发症的措施。引言放射治疗(RT)是脑肿瘤治疗的基石。早在1930年代,就有描述使用放射治疗（RT），当时Lenz和Freid报道“中等剂量的放疗后颅内压增高的征象和局部受累大脑的暂时复原（temporary regression ）。”Chao等人1954年报道有三分之二的接受脑部放射的脑转移瘤患者出现症状缓解。从此，放射治疗（RT）已经成为在治愈性的、姑息性的、也可是预防性的(如在小细胞肺癌的情况下减少脑转移瘤的发生率)背景下,确立的脑部肿瘤的治疗。在治愈性的背景下,放射治疗（RT）作为重要的如神经胶质瘤等浸润性的、仅仅通过手术难以完全切除的原发性脑瘤的手术和化疗辅助治疗方式。在脑转移瘤的情况下,早期试验表明,相比单纯糖皮质激素治疗，对整个大脑的放射治疗（RT） (全脑放疗[WBRT])能提高生存。多达30%的癌症患者最终发展出现脑转移瘤，多年来，对这些患者的医疗目标已经扩大到包括保存和提高生存质量。由于脑实质内的系统性化疗的活性有限，放疗仍可发挥主要作用。然而，对预后较差的患者，全脑放疗（WBRT）在生存率和生存质量方面可能没有提供显著的获益。因此,可考虑选择保留(withholding)WBRT。将(手术或立体定向放射外科治疗)局部积极治疗（local aggressive therapy ）附加到全脑放疗（WBRT）会带来单个的或有限数目的(1 - 3处)脑转移瘤患者的结果改善，包括改善生存(单个病变的患者),减少复发,有长期的独立功能。对于有1到4处未接受过干预的（intact）脑转移瘤患者，单独使用SRS治疗与先期(upfront)使用WBRT联合SRS治疗进行比较，生存率没有显著差异，但有注意到单独使用SRS治疗远处颅内复发率较高。Chang等人在2009年首次报道一个单中心随机对照试验(RCT) ，以及最近,在一个大规模多中心随机对照试验，在SRS治疗有限数目的脑转移瘤患者后附加WBRT的主要缺点是与治疗相关的神经认知功能的退化。2014年，美国放射肿瘤学会(ASTRO)在Choosing Wisely campaign （明智选择的活动）中，建议在SRS治疗有限数目的脑转移瘤后，不必常规附加WBRT，并建议患者接受仔细监测，且考虑在复发时进行补救性治疗(salvage therapy)。与应用WBRT相比，使用SRS治疗需限制暴露于辐射下的健康脑实质的体积，但邻近结构(如颅神经、脑干)仍有发生并发症的风险。根据国际指南，目前常规推荐仅使用立体定向放射外科治疗有限的脑转移瘤患者，因为它能更好地进行局部控制，同时减少对神经认知的副作用。表1显示了脑转移瘤的不同治疗方式和联合治疗。表1.单独手术、WBRT和SRS或多种联合治疗脑转移瘤的既往研究比较。 
然而，谨慎选择患者进行放疗(RT)是重要的。放疗（RT）的迟发毒性可使人衰弱，影响生存质量，有时是不可逆的（at times irreversible ）。对于良性疾病(如垂体腺瘤、脑膜瘤)或预防性接受放疗的患者来说，这可能更为重要。即使在姑息性的背景下，由于系统性治疗的改进，患者的寿命也延长了。因此，预后工具是制定临床决策的重要组成部分。在脑转移瘤的背景下，分级预后评估(GPA)为预测患者预期生存期提供了一个组织学特异性评分系统。这是基于年龄、Karnofsky表现状态(KPS)、脑转移瘤数目和颅外转移状态等因素。放射治疗肿瘤组(RTOG)评估了涉及脑转移患者的三个连续试验，并使用递归分区分析(RPA)将预后细分为3类;I类(KPS>70分，<65岁，原发病得到控制，无颅内外转移)，III类(KPS <70分)，II类(其余的)。利用7个RTOG随机临床试验的去识别数据（de-identified data ），开发出一种脑转移瘤患者的个体化预后诺模图（nomogram），它对咨询患者的预后很有用。在这篇综述文章中，我们将进一步研究辐射对大脑的影响，重点关注与WBRT或SRS相关的迟发副反应事件。我们将简要介绍其病理生理学、临床表现和缓解策略。与辐射相关的并发症众所周知，脑实质是一种晚反应组织，具有低α/β比和有限的修复能力。此外，脑实质表现出体积效应，即小体积可以耐受较高的辐射剂量。正常组织临床效应的定量分析(QUANTEC)工作组文件是对放疗（RT）的器官特异性组织耐受性重要文献，且得到广泛引用，并将列入以下相关章节。根据临床表现的发病时间，辐射相关并发症可分为急性(放疗期间或放疗后数天至数周发生)、早期迟发(放疗后数周至数月)或迟发的(放疗后数月至数年)。组织学上，Szeifert等人描述了SRS治疗切除的脑转移瘤后出现的3种组织反应;急性、亚急性和慢性型反应。急性型，在SRS治疗后1-17个月观察到，以界限清晰的凝固性坏死（sharply demarcated coagulation necrosis ）为特征。而亚急性型，在SRS治疗后5-59个月观察到边界清晰的（well circumscribed ）凝固性坏死，而按时间顺序，SRS治疗后9-33个月观察到瘢痕组织和钙化。急性脑水肿通常发生在对大脑进行放射治疗的数天至数周内，这是由于辐射引起的血管损伤导致短暂的通透性增加。临床表现为头痛、恶心，甚至原有的神经功能障碍的加重。据报道，SRS治疗后5-43%脑膜瘤患者出现症状性水肿。糖皮质激素通常提供良好的症状缓解,然而，没有皮质类固醇在预防或治疗脑水肿的处方的标准化指南，且实践中医生在很大程度上是依赖3 - 7天使用的4 - 8毫克低剂量地塞米松处方与最常见的质子泵抑制剂。特别是接受SRS治疗的，可在SRS后1-3天发生辐射诱发的癫痫发作，且可能在位于运动皮层的病变中更为常见。然而，在接受SRS治疗患者的癫痫发作的预防实践中仍存在很大的差异。疲劳是WBRT另一个众所周知的急性影响。在接受WBRT治疗的患者中也经常发生可能引起痛苦的脱发（Alopecia ）。此前有报道称，低剂量RT可导致可逆脱发，并在2-4个月内完全再生，而高剂量RT可导致不可逆脱发。这引发研究者使用调强放射治疗(IMRT)来评估回避头皮的技术(scalp-sparing technique )。早期的延迟辐射相关的脱髓鞘发生在放射相关并发症的亚急性期，这些并发症发生在放射治疗后1至6个月。尽管肿瘤本身可以由于压迫和血管紊乱而引起周围组织的脱髓鞘，但辐射和化疗进一步促成了脱髓鞘(42)。有趣的是，剂量依赖性脱髓鞘似乎发生在接受高剂量RT的区域早期，随后的剂量依赖性脱髓鞘发生在RT后4 - 6个月(43)。神经麻痹(Neuropraxia)SRS后可出现神经麻痹，一般是一过性的。例如，Chopra等报道了4%的听神经鞘瘤患者在SRS后5-48个月出现三叉神经病变。其中约半数患者仅发生一过性麻木，无一例出现面瘫。这与Hansasuta等人对383例SRS治疗的前庭神经鞘瘤患者的回顾性研究结果一致。他们报告了2%的患者在SRS治疗后出现面肌痉挛，其中一半是短暂一过性的，没有人在SRS后出现面部无力。然而，一项对162例因听神经瘤接受SRS治疗的患者进行的研究显示，5年后，分别有79%和73%的患者面部和三叉神经功能正常。最近对49例接受管内段听神经瘤SRS治疗患者的研究报告的常见术语标准报告的不良事件(CTCAE)，SRS后3个月出现的面部神经障碍3个月后解决,和一例CTCAE 2级面部肌肉无力12个月后解决。嗜睡综合征（Somnolence syndrome ）嗜睡综合征可发生在高达79%对大脑放疗后的患者，其特征是嗜睡（lethargy）、笨拙（clumsiness ）、认知功能减退（reduced cognitive function ）、困倦（drowsiness ）等综合症状，其中一些与癌症患者经历的疲劳症状重叠的症状。在一项前瞻性研究中，19例患者接受了高剂量的RT治疗原发性脑肿瘤，根据Littman量表，所有患者都表现出至少1级疲劳（tiredness ），84%发生>2级嗜睡症状。随后，同一个小组进行了更大规模的研究，在70例接受原发性脑瘤根治性放疗患者中，应用与视觉模拟评分(VAS)评分相关的Littman评分，报告90%的患者为1级嗜睡。在第3周和第12周期间，观察到评分显著增加，并在RT结束时达到峰值，而在第6周后发现有改善。值得注意的是，Littman量表是一个针对嗜睡综合征的特殊评分系统，从0级(没有行为变化)开始到4级(不活动，每天睡18-20小时，发低烧，食欲明显下降，只口服流质)。由于嗜睡综合征可以降低患者的功能能力和打乱他们的日常生活，他们应该充分了解嗜睡综合征影响大多数接受放疗的原发性脑瘤患者的可能性，估计在开始放疗后的6 - 8周达到峰值，并在4到6周后完全消除。迟发性迟发性并发症通常发生在放疗后6个月以上，有不可逆和进行性倾向。迟发性并发症的发病机制通常见于白质，与持续性脱髓鞘、神经发生减少和神经干细胞分化改变、氧化损伤引起的炎症反应以及导致缺血和毒性神经兴奋的微血管破坏有关。放射性坏死(RN)RN通常发生在RT后6 - 24个月之间，但是在再治疗时可以出现得较早。危险因素放射性坏死（RN）的危险因素包括再程照射(既往接受过WBRT或SRS)、SRS剂量处方、靶区体积和位置。之前的研究报道了SRS治疗有10%的放射性坏死风险。当使用SRS治疗时，大的病变(直径>4厘米)发展出现放射性坏死（RN）的风险较高。因此，这类患者最好采用先期手术再行瘤腔照射或分割立体定向放射治疗(FSRT)。最近的一项研究比较了1和3次分割SRS治疗出现放射性坏死（RN）作为主要终点，如表2所示。当(以单次分割形式)接受≧12Gy的正常脑实质体积超过10 cc，或当(以5次分割形式)接受≧30Gy受照体积超过10 cc，RN的风险增加。特别是,据报道，重复使用SR治疗一年的RN的风险发生率为20%，既往接受过WBRT或WBRT联合SRS治疗的患者的RN的风险发生率为4-8%。仍不清楚对大脑的再程照射的首选时间间隔，然而，比如最小化计划靶体积（PTV边缘扩展）、优化患者设置，以及使用图像引导则有助于减小暴露于高剂量辐射的正常脑实质的体积。表2.评价神经认知或放射性坏死作为主要终点的研究。
使用免疫治疗或者靶向治疗进行同步全身系统性治疗可能导致较高的SRS治疗后的放射性坏死的发生率。在Kim等人的一项研究中，使用同步靶向治疗(定义为在五个生物半衰期内给药)增加了12个月放射影像学上放射性坏死（RN）累积发生率(8.8% 相比 5.3%，P<0.01)。使用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和EGFR TKIs时，尤其明显。同步化疗增加原发性脑和转移性肿瘤发生RN的风险。然而,没有关于在化疗和实施SRS治疗之间的理想洗脱期标准化的建议，而这通常是根据全身性疾病的负担由具体病例情况决定的。之前的研究也表明在大脑内部的一些地方更倾向于发生RN(如额叶皮层)，而其他部位(如脑干)更有抵抗性。Ohtakara和同事们建议认为与较深部的病变相比，浅表病变的RN风险较低，剂量溢漏（dose spillage ）发生在非脑实质组织内(如颅骨、皮肤)。放射影像学特点放射性坏死在临床上和影像学上很难与颅内复发区分。临床症状很大程度上取决于其大小/位置，或有时可能保持无症状。(T1序列上)表现为对比增强的病变，伴有周围水肿和脑部MRI上信号强度的变化，这也是复发的常见特征。23例SRS治疗后增大病灶的手术活检或切除术证实22例有放射性坏死。磁共振弥散加权成像被用来鉴别放射性坏死和肿瘤进展。正电子发射断层扫描(PET)中的氨基酸示踪剂(如碳-11蛋氨酸[Carbon-11 methionine,]和氟乙基酪氨酸[Fluoroethyltyrosine ])特别有用，因为正常脑实质的氨基酸摄取相对较低。例如，据报道，在复发胶质瘤的情况下，FET-PET成像的敏感性为100%，特异性为93%。此外,MRI序列,例如化学交换饱和转移(CEST)在鉴别放射性坏死（RN）和肿瘤进展方面显示出前景。图1显示了不同成像方式下放射性坏死（RN）的放射影像学特征以及与肿瘤进展的比较。
图1显示了不同成像方式下放射性坏死（RN）的放射学特征以及与肿瘤进展的比较。(A)肿瘤复发(i)T2加权(ii)对比后T1 (iii)病变左侧颞叶内rCBV(相对脑血容量)MR灌注序列。病变商为0.71,rCBV升高提示肿瘤复发。(B)放射性坏死(i) rCBV (ii)对比后T1显示病灶外周血流增加，组织学证实为肿瘤复发。(iii) rCBV和(iv)对比后T1显示血流没有增加，与放射性坏死一致。(C)放射性坏死和肿瘤复发的混合图像(i, ii)磁共振波谱学(iii)对比T1后显示WBRT后胼胝体周围病变的生长。右侧扣带回放射坏死的高脂-乳酸峰值，而胆碱:肌酸和胆碱:N -乙酰-天冬氨酸比值增加，提示左侧扣带回肿瘤复发。(D)肿瘤复发(i)增强病灶内的F-18 FET PET显示氨基酸示踪剂摄取，(ii)对比后T1显示病灶。
病理生理学一项涉及516例脑转移瘤伽玛刀立体定向放射外科 (GK-SRS)治疗的回顾性研究报告，在GK-SRS治疗后的6周至15个月，有三分之一的脑转移瘤病灶增大。10例患者行补救性切除，在组织病理学评估中发现放射性坏死表现为炎症浸润伴有中央坏死。这一复杂的过程被认为主要是由于直接的胶质细胞/少突胶质细胞损伤、免疫介导的血管周围T淋巴细胞浸润导致细胞因子的释放，以及血脑内皮细胞损伤伴血脑屏障损伤导致毛细血管网和基底膜的通透性增加。这些变化导致细胞外水肿，导致局灶性神经功能障碍。治疗处理作出放射性坏死的诊断是具有挑战性的，但也是治疗的一个关键部分。无症状患者通常通过密切观察和连续成像处理。有症状的可以用皮质类固醇治疗，但可能有副作用，需要仔细考虑。先前的研究已经阐明了血管内皮生长因子(VEGF)治疗在在放射性坏死促进毛细血管通透性和VEGF的过表达中的作用。这导致了VEGF抑制剂贝伐珠单抗用于放射性坏死的治疗的发展，一项研究报告在第一次MRI随访时(平均26天)放射性坏死的大小缩小64%，所需类固醇的剂量减少，他们的病人11例中右10例症状改善或稳定。对71例患者的汇总分析显示，使用贝伐珠单抗为患者提供了约80%的临床改善，几乎所有患者都有影像学反应。药物治疗难治的有症状的患者可以考虑手术，但是必须仔细权衡麻醉和手术风险与获益。磁共振成像(MRI)引导下的激光诱导热疗(LITT)是一种耐受良好的微创手术，使用激光和热，靶向肿瘤细胞和坏死周围的胶质细胞增生区。高压氧可以增强缺氧或坏死组织的血管生成，是不适合接受药物或外科干预的患者的替代选择。神经认知变化一些研究已经报道发生在WBRT之后的几周到几个月的神经认知能力下降。然而,疾病发展本身也可能导致神经认知下降。Welzel等的前瞻性研究比较在接受预防性或治疗性WBRT的患者中RT期间和之后的认知功能，报告不管患者是否有脑转移瘤，在WBRT后6 到 8周出现认知功能障碍。一项RTOG试验评估182例不可切除的患者，使用WBRT治疗脑转移瘤，报道的治疗前的简易认知状态评价量表（MMSE）是生存的统计上显著的因素，而MMSE增加会降低死亡风险。6个月时81%的患者,和1年时66%的患者报告MMSE>23。然而,MMSE不是检测神经认知障碍的最佳测试，最近的试验使用了更敏感的测试，比如霍普金斯语言学习测试(the Hopkins Verbal Learning Test (HVLT). ，HVLT)。表2显示了RT对脑的神经认知的选择性研究作为它的主要终点。在一项对1-4处脑转移患者的随机对照试验中，Aoyama等人按整个肿瘤容积、水肿程度、年龄和Karnofsky表现分层发现基线简易认知状态(MMSE)的分析差异有统计学显著性。有意思的是，他们发现WBR联合SRS组出现认知功能衰退平的均持续时间直到16.5个月，而相比之下，单独使用SRS组为7.6个月(P = 0.05)。一项评估182例患者使用WBRT治疗无法切除的脑转移瘤的RTOG试验报告治疗前MMSE有统计学意义，因为生存和降低死亡风险的因素增加MMSE。他们报告在6个月有81%的患者，在1年的，有66%的患者,MMSE>23。在一项研究中。对于无法切除的脑转移瘤，将使用每天3Gy治疗至30G的加速分割(accelerated fractionation ，AF) 全脑放疗（WBRT）与每天两次1.6 Gy治疗至54.4 Gy的加速超分割(accelerated hyperfractionation ，AH) WBRT相比，Regine等报道接受加速分割全脑放疗（AF-WBRT）或加速超分割全脑放疗（AH-WBRT）患者间MMSE没有显著差异，而WBRT后3个月未控制的脑转移患者的MMSE评分明显降低（而影像学上控制的脑转移瘤平均MMSE下降0.05，而对于未控制的脑转移瘤平均MMSE下降6.3，P=0.02)。这些发现提示对脑转移瘤的控制在神经认知功能中有重要的作用。大型随机临床试验(N0574研究)报告213例单纯接受SRS治疗的1-3处脑转移瘤患者与接受SRS联合WBRT治疗的脑转移瘤患者相比，3个月时的认知功能衰退明显减少，生存质量提高)。II期试验只关注与健康有关的生存质量(HRQOL）问题报告接受辅助WBRT的患者HRQOL较差，并推荐对初次手术或SRS治疗有限脑转移瘤后采取观察。降低神经认知能力下降风险的措施对海马神经干细胞的辐射损伤影响包括语言和非语言记忆、执行功能、注意力跨度和信息处理速度在内的神经认知功能。研究一直证明了海马回避（hippocampal avoidance ）对保持认知功能的益处。对53例原发性脑肿瘤患者治使用常规分割放疗（RT）的前瞻性研究，报告海马从V53.4 Gy到V60.9 Gy(即，接收53.4到 60.9 Gy容积百分比)为统计显著性预测因子，以V55Gy作为放疗后神经认知能力减退的最重要的预测因子。在II期试验中评估(使用调强放疗IMRT) 海马回避保护WBRT 以10次分割30 Gy治疗113例患者的脑转移瘤(RTOG 0933)，与历史对照相比，观察到记忆和生活质量有显著保存。一项对使用容积调强拉弧治疗(VMAT)对原发性脑瘤的海马回避保护RT的回顾性研究，报道对侧海马可以被合理地保留保持文字记忆功能。有趣的是,记忆功能下降与左侧海马平均剂量有关，而与右侧海马平均剂量无关。最近是III期试验,将海马回避保护WBRT (HA-WBRT)加上美金刚胺与常规的WBRT加上美金刚胺相比较，海马回避保护WBRT (HA-WBRT)加上美金刚胺（HA-WBRT + memantine）能显著降低认知功能障碍的风险(调整HR 0.74;95%CI:0.58 -0.95, P = 0.02)。HA-WBRT +美金刚胺组被观察到在4个月时）有更好的执行功能，(6个月时)有更好的学习和记忆能力。发现他们也更不容易疲劳，说话较不困难，日常活动对神经症状的干扰更少。这可被认为是不适合SRS治疗，预后至少4-6个月的脑转移瘤患者的标准医疗。美金刚胺是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,之前显示通过其在脑内的抗谷氨酰胺作用，减少临床上中度至重度阿尔茨海默痴呆的恶化，因为NMDA受体被谷氨酸过度刺激，有助于神经退行性障碍的发展。对美金刚胺在接受WBRT的脑转移瘤患者随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，总剂量为37.5 Gy ，15次分割，患者被分到安慰剂组或（在开始RT治疗后的3天内给药剂量逐渐增加到20毫克/天，持续24周的剂量递增的药物）美金刚胺组。24周时美金刚胺组认知功能衰竭的发生率为53.8%，而24周时安慰剂组的认知功能衰竭为64.9%；95% CI: 0.62-0.99, P=0.01)，说明美金刚胺（memantine）可明显延迟出现认知能力下降的时间。接受美金刚胺的患者在8和16周也同样有更好的执行功能，以及在24周时也同样有更好的处理速度和延迟认可。据报道，在同一研究中，两组患者，放疗后4个月认知能力下降的速度减缓。在美金刚胺组中，这一点尤为明显。但是，我们不能忘记，认知功能是多因素的，可以受到疾病进展和放射治疗和化疗等癌症治疗的影响。因此，选择对神经认知毒性最小的治疗以提供颅内疾病控制将让我们保持合理生存质量的最佳利益。脑干损伤根据受影响部位的不同，对脑干的辐射损伤可导致III至XII颅神经神经病变，并可导致严重的永久性神经功能障碍，对心血管和呼吸系统可能造成威胁生命的影响。明显的与RT相关的脑干损伤可在RT后数月至数年发生，很难与疾病进展进行区分。CTCAE用于对每种颅神经损伤的严重程度进行分级——从轻度或无症状(1级)、中度和受限制的工具性日常生活活动（ADL）(2级)，有受限制的日常生活活动（ADL）的严重症状(3级)，有威胁生命的后果(4级)，死亡(5级)。QUANTEC分析建议使用常规光子RT分割对整个脑干的最大剂量为54 Gy，对较小体积 (1 - 10ml)的脑干较高的剂量限制为59Gy。由于其潜在的有害影响，脑干的剂量限制往往优先于肿瘤覆盖，因此脑干损伤的总体发生率低。既往研究报道，在预后不良的患者中，15-20 Gy的SRS并发症发生率相对较低。对于单次分割SRS治疗, QUANTEC建议对脑干的最大剂量为12.5Gy，而(AAPM)任务组101建议的最大点剂量为15Gy。使用高分辨率磁共振成像(MRI)图像进行勾画和计划期间将有助于减少对周围组织不必要的毒性，提高准确性。颅神经损伤视神经损伤与2放射相关视神经病变(RON)导致无痛不可逆视力丧失，大多数发生在放疗后3年内(峰值发病率为1-1.5年)(104)。临床症状是由损伤的确切部位决定的，例如视神经损伤导致同侧单眼视力丧失（ipsilateral monocular vision loss, ），而整个视交叉损伤导致双侧视力丧失（bilateral vision loss ）。双颞侧偏盲（bitemporal hemianopia ）的典型特征是视交叉中央的交叉纤维断裂（Disruption to the decussating fibers at the central chiasm ），视束受损导致对侧眼同向偏盲(homonymous hemianopia of the contralateral eye )。在MRI上，T1上的对比强化和T2的高信号改变，通常见于视神经视交叉前部。一项对视神经和视交叉的辐射剂量-体积的QUANTEC分析表明，每次分割1.8Gy，剂量>60Gy的分割RT和SRS剂量>12Gy时，毒性风险显著增加。Milano等人报道，单次分割10Gy与1%的放射性视神经病变（RON）风险相关。然而，有意思的是，尽管有影像学和眼科学发现，一些病人仍然没有症状。先前的研究报道，接受12Gy的患者放射性视神经病变（RON）的风险为~1%，而超过12Gy的患者放射性视神经病变（RON）的风险为10%。潜在的血管病变如糖尿病或高血压是否与放射性视神经病变（RON）有关仍存在争议。降低放射性视神经病变（RON）风险的措施包括使用高分辨率磁共振成像(MRI)图像来辅助勾画、适当的剂量选择和优化计划。放射性视神经病变（RON）的管理是具有挑战性的，只有实现有限的效益与各种治疗，包括类固醇，维生素E，己酸可可碱。抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗被报道14例接受静脉注射贝伐珠单抗的放射性视神经病变（RON）患者，可以导致大部分患者的视力改善或稳定。如果在受伤后72小时内开始高压氧治疗，可能会有所帮助，但效果可能仅限于暂时的部分缓解，而且治疗要分多个疗程进行，这可能对患者不方便。第III、IV、V、VI颅神经损伤上述的颅神经(CN)，相比视神经，能够耐受较高的剂量单次分割SRS治疗,这样在一项系列研究的1255例垂体腺瘤接受(14-34 Gy)SRS治疗,只有0.4%的患者有持续的动眼、滑车、外展神经（CN III, IV, VI）功能障碍,只有0.2%的三叉神经（CN V）功能障碍。先前的大分割立体定向放射治疗（HSRT）研究表明，这些神经对3次分割的耐受性为21Gy。第VII颅神经和耳蜗损伤对耳蜗和前庭耳蜗(VIII)神经的辐射损伤导致感音神经性听力丧失(SNHL)，在放疗后数月至数年发生，其典型特征为纯音测听仪高频范围的听力受损(impaired hearing at the high frequency range on pure-tone audiometry )。一项对294例患者的前瞻性研究，其中526只耳朵符合纳入条件，报告鼻咽癌放疗后3个月内有31%的患者4kHz的骨传导阈值恶化，14%患者为平均纯音。同样的研究报告年龄>50岁和在RT前4kHz的阈值低于60dB的耳朵是4kHZ听力丧失的显著相关因素。经过2年的随访，37%的耳朵病情明显好转，(在4kHz和纯音测听中有超过10dB的恢复)，然而在4.5年的随访中，74只耳朵的明显恶化更为明显。同步使用基于铂类药物的化疗可共同恶化听力损失，有多项研究报告顺铂有与剂量相关的作用。QUANTEC建议将耳蜗的平均剂量限制在<45Gy，以使SNHL低于30%。治疗如皮质类固醇(减少内耳的炎症和水肿)，高压氧(促进再生能力)和经典的空气传导助听器已经被尝试过，但结果不一。人工耳蜗虽已经取得了很好的效果,然而，辐射对前庭耳蜗神经的损伤对放疗引起的听力丧失并不总是有帮助的。对下丘脑/垂体轴的影响早期的研究假设辐射诱发的垂体功能障碍是下丘脑损伤的结果，导致下丘脑释放激素的丢失，而不是对垂体本身的损伤，后者被认为具有相对的抗辐射性。后续研究表明，较高的辐射剂量会增加下丘脑和垂体功能不全的风险，而且这种情况的发生有时间依赖性(即:，在放疗后随访时间较长的患者中更为普遍。一项评估成人颅脑放疗后1-20年垂体功能障碍的荟萃分析报告，脑肿瘤放疗后垂体功能低下发生率为0.66 (95% CI: 0.55-0.76)，鼻咽癌放疗后垂体功能低下发生率为0.74 (95% CI: 0.57-0.86)。生长激素(GH)缺乏是最普遍的(0.45;95% CI: 0.33-0.57，其次是促黄体生成素和卵泡刺激素(0.3;95% CI: 0.23-0.37，促甲状腺激素(0.25;95%CI,0.16 - -0.37),促肾上腺皮质激素(0.22;95% CI: 0.15-0.3)。已观察到在较低剂量RT (<30 Gy)时发生孤立的生长激素缺乏，而较高剂量将影响其他垂体激素。有研究报告称，在接受放射治疗后的26年才发现垂体激素缺乏，在脑部和头颈区域接受下丘脑、垂体和甲状腺包括在放疗野内的放射治疗后的患者随访期间，应定期评估垂体功能。卒中脑血管事件(CVE)是一种可以发生在放疗后很多年的晚期并发症。动脉粥样硬化一直被认为是卒中的主要原因，是已知的RT并发症。在一项对接受颅咽管瘤初级治疗的患者的研究中，10年的临床明显脑血管事件（CVE）发生率为11%(其中高剂量RT组[EQD2>50 Gy]发生率为15%，低剂量RT组[EQD2<50 Gy]发生率为8%， P=0.3)。虽然这种差异在统计学上并不显著，其他随访时间较长的研究表明，辐射剂量增加与CVE风险之间存在显著相关性。一项对平均随访23.3年的儿科癌症幸存者的研究报告称，CVE的风险增加与风险比(HR)呈剂量依赖关系。30-49 Gy时为5.9 (95% CI: 3.5-9.9)， 50 Gy时为11.0(7.4-17.0)。值得注意的是，EQD2是按2Gy分割的等效剂量（equivalent dose ）计算的，是用总辐射剂量换算为EQD2的公式推导出来的。同一研究报告诊断后10年接受>50Gy颅脑放疗的患者的累计卒中发生率为1.1% (95%CI:0.4-1.8)，诊断后30年接受放疗的患者的累计卒中发生率为 12%(95%CI:8.9-15.0)。因此，在对这些患者的长期随访中，控制可改变的危险因素，如吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等，对CVE的发生具有重要意义。 继发恶性肿瘤放射诱发的继发恶性肿瘤是放射治疗多年后发生的一种潜在的长期并发症，诊断标准包括发生在放射野内的肿瘤、足够的潜伏期、组织学上与原发肿瘤不同、无其他相关病理表现如神经纤维瘤病。脑膜瘤和胶质瘤是最广泛报道的发生在颅脑放射治疗后的继发性恶性肿瘤。研究报道的继发恶性肿瘤的累积发病率，在15年时为2.7%，在20年时为2.4%。在对296例放射治疗后继发胶质瘤的荟萃分析中，放射治疗与诊断的任何级别的继发胶质瘤之间的平均潜伏期为9年(95%置信区间:8 - 9.5)。有意思的是，他们发现接受全身性化疗的患者平均潜伏期为8年(95% CI: 7-9)，而未接受化疗的患者的平均潜伏期为10年(95% CI: 9-12,P<0.0001)。结论放疗（RT）继续在原发性和转移性脑肿瘤的治疗中发挥重要作用；然而，因为放疗可以显著影响患者的生存质量和日常功能，患者必须充分考虑和讨论其风险和获益。因为颅内疾病的进展也会导致神经认知和功能的下降，每个病例都应该仔细评估和最合适的治疗方式(考虑临床指征、预期预后、相关危险因素、毒性和费用)。脑成像的进步有助于放射影像学诊断和提高勾画肿瘤和关键结构的准确性，有助于减少潜在的并发症。其他减少并发症的措施，如美金刚胺（memantine），海马回避保护性WBRT或使用SRS应对适当的病人可能使用。提高对放疗相关潜在并发症的认识将使患者得到适当的管理，尽管大多数迟发作用往往是不可逆的，但帮助减轻特定症状的治疗或帮助患者日常功能的措施可以改变他们的生活，应尽早开始。
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