实战创新：脑膜转移策略和靶向轮换价值

○

NSCLC（非小细胞肺癌）类型中最易发生脑转，30%-40%非小细胞肺癌患者会发生脑转，其中这些脑转移患者约10% 比例发生脑膜转移（如果确诊为脑膜转移患者，发现其中70%-80% 患者也会合并脑转）。确诊发生脑膜转移的NSCLC患者中，肺腺癌是最常见的病理类型, 约为84%-97%，肺鳞癌仅占1%-6%。肺腺癌的患者中，约 43%-70% EGFR敏感突变，仅有个例的患者检测到ALK/EML4重排。脑膜转移可发生在NSCLC（非小细胞肺癌）治疗的任何阶段。

印象中，2013年病友“暖雪”的先生确诊后EGFR19突变（多发骨转）经历了先化疗然后易瑞沙耐药共1年半后，很快发生脑膜转移导致完全卧床不能自理，同时，双眼因为癌细胞侵犯脑膜以及脑部视神经而全部失明，后来通过以9291为主的靶向轮换控制了2年多，期间能恢复行走和正常饮食和独立生活（除了双眼失明问题不能恢复外），生活质量让人满意。这是第一例通过真正的四步靶向轮换来控制脑膜转移的案例，从此拉开了靶向四步轮换控制后期严重中后期的脑膜转移的序幕。

2017年，我们再次遇到了相同的情况（凯美纳仅仅6个月耐药后在化疗期间发生脑膜转移导致双目失明以及合并严重骨转），而且9291短期4个月耐药后在别无它法的情况下坚定了二次靶向轮换的治疗路线，只是这次用靶向轮换应对这类严重的脑膜转移经验已经更加从容并有把握。这种第一代靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）4-7个月短期耐药后发生脑膜转移双目失明后并导致9291再次短期4个月耐药后发生的脑膜转移，这种类型可能是我见过最为凶险的脑膜转移之一，另外一种就是基因全阴或者其它稀少耐药突变没有靶向药应对的脑膜转移类型，难度也最大，本文后面会分享这个应对办法。

本篇文章你将了解如下知识：

1.脑膜转移基础病理知识

2.判断脑膜转移的症状几个表现

3.确认脑膜转移的金标准是什么

4.过往治疗脑膜转移效率低下原因

5.什么是血脑屏障（药物入脑障碍）

6.当前海内外关于脑膜转移的治疗方法思路

7.看草根靶向轮换来控制脑膜转移

1

脑膜转移基础病理生理知识

颅骨与脑实质间有三层膜，由外向内为：硬（脑）膜——蛛网膜——（蛛网膜与软脑膜之间， 既蛛网膜下腔， 也是脑脊液循环间隙位）——软脑膜。 蛛网膜与软脑膜之间叫做：蛛网膜下腔( 如果有脑脊液循环的蛛网膜下腔遭到肿瘤细胞侵犯，也既俗称脑膜转移， 同时肿瘤细胞也可能通过脑脊液循环持续侵犯并浸润到软脑膜和神经系统 )。

脑脊液（CSF）由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生， 并在脑室系统、蛛网膜下腔和脊髓中央管内循环， 通过上矢状窦的蛛网膜颗粒循环吸收入血。总量约140 毫升， 每8 小时循环一次。 脑膜肿瘤转移的途径包括：

★血行转移到脑膜（蛛网膜下腔）：肿瘤细胞通过脑部各类血管到达脑膜（蛛网膜下腔）：肿瘤细胞通过血源转移到脉络膜丛血管/软脑膜血管/Batson静脉丛到达蛛网膜下腔， 或者沿神经或血管鞘进入蛛网膜下腔， 并通过脑脊液循环播散持续侵犯各类神经部位， 导致神经轴受累。

★原脑转肿瘤进一步侵犯脑膜（蛛网膜下腔）：原有的颅骨或脑实质内的肿瘤转移病灶（已经脑转的）， 再度局部侵犯并进入蛛网膜下腔。

★医源性治疗检查手段， 如脑肿瘤手术等可致肿瘤种植转移到脑膜（少见）。

★已经脑膜转移（蛛网膜下腔已经转移）的肿瘤细胞继续深度侵犯其它软脑膜， 通过CSF（脑脊液）循环播散， 造成弥漫性或多灶性软脑膜浸润， 多发生于颅底、脊髓背侧及马尾。 脉络膜、室管膜等部位形成的肿瘤结节样病灶影响脑脊液的进一步循环和吸收，造成颅高压及脑积水， 可造成任何级别的神经轴的损坏； 肿瘤侵犯包绕神经的软脑膜可导致颅/脊神经根病变； 脊髓膜（软脑膜）表面的肿瘤结节侵犯或压迫脊髓可导致脊髓相关症状。

2

判断脑膜转移的症状及金标准

除了对脑膜转移的表现症状分析外，结合脑部增强核磁MR判断（但仅仅低比例的脑部增强核磁能有把握确认是脑膜转移）， 所以应行腰椎穿刺对脑脊液（CSF）进行检测分析并做脑膜转移最终确认，这是当前判断脑膜转移的金标准。

对于肺腺癌患者，如下症状 需要高度怀疑脑膜转移：

1）大脑半球脑膜受累症状：约发生于50%的患者，表现为头痛、恶心、呕吐、头晕、行走困难、精神状态改变、意识丧失、认知障碍、感觉障碍、癫痫发作等。

2）颅神经受累表现：约发生于40%患者， 动眼神经、滑车神经、外展神经受累可表现为眼肌麻痹，进而引发复视，听视神经受累可导致听力下降，视神经受累至视野缺损， 面神经受累至周围性面瘫， 三叉神经、舌下神经、舌咽神经、迷走神经受累可至咀嚼吞咽障碍。

3）脊髓和脊神经根受累表现：超过60%患者发生， 可表现为肢体无力、感觉异常、感觉性共济失调、膀胱和直肠括约肌功能障碍、神经根性疼痛，查体发现颈项强直、腱反射减弱或消失、节段性感觉缺损、直腿抬高试验阳性等。

4）此外， 约70%-80% 脑膜转移的患者一般都同时合并脑转移，应注意与脑转移瘤相关症状相鉴别; 当分辨不清脑转和脑膜转移症状时， 除了脑部增强核磁参考和分析外（仅少比例的脑部增强核磁MR能确诊和有把握判断）， 应该尽快行腰椎穿刺对脑脊液进行检测确认，通过腰椎穿刺对脑脊液(CSF）的检测是判断脑膜转移的金标准。根据脑脊液循环的特性，目前医院大都采用腰椎穿刺方法抽取脑脊液并对脑脊液检查是否能从中找到癌细胞或者对脑脊液直接进行基因检测来分析, 最终确定是否脑膜转移：

 

总之， 脑膜转移非常凶险， 如不进行积极并快速的治疗和控制， 脑膜转移患者的中位生存时间非常不乐观（这里省略数据参考）， 主要原因是相关的神经功能障碍（会导致呼吸衰竭）和全身肿瘤进展易导致关键器官功能衰竭。

3

过往治疗效果不好的原因

过往治疗效果不好的原因主要包括：

1）血脑屏障使得系统性治疗药物(包括化疗药物以及部分靶向药物)难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度。

2）肿瘤细胞在CSF（脑脊液）总广泛播散， CSF（脑脊液）循环受阻，使得鞘内注射化疗药物难以到达肿瘤病灶区域。

3)鞘内注射可选的药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷对于NSCLC（非小细胞肺癌）敏感度一般（目前鞘内注射培美药物正在临床中，值得积极的重视， 部分病友有实战受益）。

4) 患者多为肿瘤晚期或者年龄大患者， 一般体质情况差， 难以耐受有效的治疗副作用（包括靶向脉冲带来的副作用）。

5) 晚期的非小细胞肺癌患者CSF(脑脊液)里的肿瘤细胞可能为耐药细胞，对靶向或者化疗治疗效果差（譬如不敏感9291或者184）。

6）脑部放疗对脑膜转移患者带来的总生存期和缓解率并不具备优势。

4

血脑屏障是药物抵达到脑膜肿瘤细胞的第一个障碍

什么是血脑屏障呢？

实际上，血脑屏障并不是环绕在大脑四周的“头盔”，而是一层与脑部毛细血管相关联系的内外细胞共同组成的屏障（防止脑部毛细血管内的血液毒性物质穿透这层屏障渗透入脑部组织）。这个屏障结构包括：脑部毛细血管内皮细胞+毛细血管基底膜+嵌入的周细胞+星形胶质细胞终足（终足：你可以理解为胶质细胞的很多大脚掌覆盖在毛细血管外壁上，防止毒性物质穿过），形成的这种特殊的防止脑部毛细血管中血液内的毒性物质渗透到脑部内组织的保护屏障——血脑屏障（见下图）：

如我们常见到的，由于血脑屏障的阻挡，大多靶向药物或者化疗药物进入脑部组织的渗透率遭到影响（药物穿透血脑屏障能力有限，大部分肺癌常用化疗药仅仅20%渗透率甚至不到），也进而影响到这些药物在脑脊液中的浓度，最后影响到对脑部肿瘤细胞的杀伤。尤其脑膜转移部位与脑脊液的紧密关系（见前文描述），和普通脑转实质并不完全相同，脑膜转移对脑脊液中的药物浓度要求更高，于是我们看到了病友常常加量服用药物（脉冲方法）先提高毛细血管里的血药浓度------进而提高血药穿透血脑屏障的渗透率（更多机会和药物穿越屏障）------才有可能提高药物在脑脊液中的浓度------最后去杀伤脑膜转移中的肿瘤细胞（但前提是药物要正好选取正确，如果靶点或者化疗药物于肿瘤细胞不对路，不对靶点，再强有力入脑强的药物也无效，只会增加身体巨大的副作用和器官损害）

因此，尽管常见的肺癌入脑靶向药物，譬如：9291、特罗凯、804、184、AP、等均有一定的血脑屏障渗透率以及一定的脑脊液药物浓度数据，对于脑转实质可以，但对于脑膜转的病理结构特殊性（前文有讲述），这些药物的入脑数据还远远不够，尤其脑脊液具备循环性，这对脑脊液中的药物浓度具备更高的要求。针对这种困难， 1）开发更强入脑能力的药物是选项之一，譬如：3759（仍未正式上市，需要观察实战疗效，这里不给评价）。  2）或者当前靶向或化疗药物联合纳米技术、联合超声波或者其它方法来打开血脑屏障的手段正成为未来的研究趋势，譬如：http://md./engineering/2016/45718.html  化疗药物+ 超声波技术（打开血脑屏障）的联合研究等。

5

脑膜转移的治疗方法和战略

让我们先来看看海外一篇关于脑膜转的治疗方法和分析图（包含EGFR和ALK 突变的）， 看完这张图后我有点小失望，但系统性思路还是不错：

参考以上流程， 有些步骤还是可以达成共识：

1

患者发现脑膜转移症状提示的，先拍脑部核磁初步判断，然后用脑脊液（脊椎穿刺）检测来确认（最终确认金标准）。

2

患者以前没用过靶向药的，有EGFR突变患者可以首选：特罗凯-阿法替尼-9291（推荐）；有ALK突变患者可以首选艾乐替尼（推荐艾乐替尼）和色瑞替尼。

3

患者以前用过靶向药的（假如前代药耐药）， 有EGFR突变患者处理方式：1）基因检测发现T790和CMET阳性的，应及时使用9291； 2）基因检测发现CMET扩增应及时用EGFR抑制剂（譬如特罗凯或者804，9291）联合CMET抑制剂（譬如184）； 3）基因检测发现T790和CMET均是阴性的，应及时考虑9291或者特罗凯脉冲方法，或者更强入脑药AZD-3759（这里不分析3759，因为没有在中国上市，个人保留实战意见，避免误导）；ALK突变患者处理方式：艾乐替尼、AP、色瑞替尼，以及临床的新一代入脑药物。

7歌观点：无论EGFR突变或ALK突变患者， 这里应该注意：1）药物药量和脉冲方法， 如果药量加大仍然不能控制， 应该及时联合贝伐单抗， 持续长时间靶向药脉冲对60岁以上老人虚弱体质根本不太现实， 或者脉冲时， 务必注意副作用和体感改善， 见好就收， 保护好体质和全身血相基础， 为下步治疗打好基础， 这里具体脉冲方法和药量就不细谈了， 但应务必了解：预防式脉冲吃法（后文会有介绍）。  2）还应该注意脑膜转移支持疗法： 颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗， 可选药物包括： 甘露醇、甘油果糖和呋塞米。 糖皮质激素可减轻脑水肿， 对于重度颅高压患者可应用， 但不改善预后。 对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗，譬如德巴金，卡马西平等。 疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。 尽管支持治疗可一定程度上缓解症状， 但如无法进行针对脑膜的治疗， 单纯支持治疗效果会随着时间的延长效果逐渐减弱。

4

以上3步控制方法后仍然在进展或不能稳定的，及时导入鞘内化疗（甲氨蝶呤）或者目前仍然在临床的鞘内化疗（培美），鞘内化疗是当前脑膜转移一个重要手段；或者 化疗+贝伐+靶向 联合治疗；而免疫治疗，可以作为一个备选项和观察方向，这步适合以上第3步仍然未能控制脑膜转移的患者。

7歌观点：实战中，病友反应培美鞘内化疗更胜于甲氨蝶呤效果，但由于此应用方法仍在临床中，尽管培美药物时间悠久而且大多医生都非常熟悉， 但全国各地医生对此方法保守态度不一， 家属应该多与医生展开沟通，包括病例分析参考和方法应用对比优劣分析。

5

针对性的放疗处理（根据症状和癌负荷度），局部放疗和全脑放疗仍然作为一个备选的方案，尽管全脑放疗没有数据支持对改善脑膜转移的总生存期和生活质量，但仍然可以作为一个选项。

6

靶向轮换成为脑膜转移治疗中一个重要手段

21无疑是用靶向轮换四步法控制脑膜转移方法的最早实战记录和思考者， 今天仍然多位脑膜转移患者通过靶向轮换方法获得长期的高生活质量以及稳定的肿瘤控制，这类记录可以追溯到2014年开始。

 最重要的是， 靶向轮换四步控制方法对于脑膜转移中晚期的患者表现着更具独特的优势，这其中的靶向轮换以及联合肿瘤5卫士的组合相比以前的老四步靶向轮换方法更具优势。 靶向轮换控制肿瘤稳定 + 5卫士激活身体免疫干扰肿瘤进化速度是当前靶向轮换的主要策略和方向。 针对脑膜转移患者， 靶向轮换步伐中， 做了两个重要的实战改变：

1）第三和第四步中，主力有效控制脑膜转移的药物均比第一和第二步高出30%的剂量（尤其常见9291），或者换个说法：在平衡期稳定控制阶段第三和第四步中，利用间断性的某一天“大剂量”的脉冲来控制脑膜转移， 会换来长期脑膜转移控制的稳定。 譬如常见的9291即使100毫克既能控制的过程中， 在轮换到第三或第四步中， 常见3天循环中某一天应用：9291（160）+ 阿西或者多吉美的组合，这是一种在平稳期阶段增加药物在脑脊液浓度的方法， 又减少了副作用， 这和持续靶向脉冲有着本质的区别， 这可以简单称为：预防式脉冲服药穿插。

2）从靶向轮换的第一到第四步中，3天循环用药被证明可以明显的减低副作用， 而更重要的是3天循环让即使基因全阴或者稀少耐药突变存在的脑膜转移患者也能受益， 3天循环用药方法被证明是冲破仅仅EGFR突变患者才能轮换的局限性的武器，让更多非EGFR突变患者也能在靶向轮换轮换中受益， 让靶向轮换的应用得以更广泛的在各类不同基因类型肺癌患者身上应用、开展并受益。（譬如见上篇：看基因全阴如何靶向轮换）

靶向轮换一直在实战中创造着草根奇迹无数！并一直积极面对着看似办法用尽无退路的草根患者， 这里分享一位病友的脑膜转移记录， 特点如下：

1）21突变凯美纳5个半月耐药，确诊既骨转（最凶险突变类别之一）

2）第6个月培美联合凯美纳，期间发生脑膜转移，全脑放期间，双眼失明，听力下降

3）化疗结束后服用9291仅仅4个月耐药（从各方面来评估，看起来已经无解）

4）选择二次靶向轮换克服9291耐药，同时控制脑膜转移，保证生活质量

在记录靶向轮换过程中，包括暖雪病友， 这是迄今为止两位脑膜转移确诊后双眼失明并卧床后（均处于脑膜转移中后期阶段）才开始接触并通过靶向轮换受益的病友， 共同点是确诊均多发骨转， 不同点是暖雪19突变， 易瑞沙1年耐药发生脑膜转移， 以9291为主打的靶向轮换2年半因9291耐药结束整个抗癌历程；而上面病友21突变凯美纳仅仅5个月耐药， 紧接着9291仅仅4个月耐药后， 坚定选择二次靶向轮换赢得生机和生活质量， 这是靶向轮换发展到今天的二次靶向轮换的一个巨大创新和进步。如今，通过靶向轮换来控制脑膜转移早期和中期的病情时，已经信心十足。

每每想起过去的靶向轮换的脑膜转病友就唏嘘不已。一来提醒病友要尽早发现脑膜转移症状和确诊脑膜转移， 尽早导入合理治疗手段， 因为脑膜转移发展速度极快，对身体破坏力也很快，生存期和生活质量都会遭遇困难，应该避免过早进入脑膜转移中后期阶段时的困局；二来靶向轮换持续创新到今天已经不断的救助着更多的脑膜转移的患者，这也证明了靶向轮换能有效更广泛的适应脑转和脑膜转移的患者，这也是多年前记录病友实战经验时未曾想到过的， 这种草根自救历程让人充满力量！ 也为当前靶向轮换的进步和价值创造感到欣慰。

本篇文章引用：

《非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状》，徐燕 李龙芸 王孟昭

《穿透血脑屏障的给药方法和技术研究进展》藤敬华王刚

《Leptomeningeal metastases innon-small-cell lung cancer》