《Frontiers in Oncology》杂志2020年8月 7日在线发表北京大学第三医院的Bin Qiu, Abudureyimujiang Aili, Lixiang Xue, 等撰写的综述《立体定向消融性放疗的放射生物学进展Advances in Radiobiology of Stereotactic Ablative Radiotherapy》 （doi: 10.3389/fonc.2020.01165.） 。
【摘要】放射治疗（RT）是近年来发展起来的一项重要技术。放射治疗（RT）的准确性大大提高，可以准确地预测肿瘤的高剂量辐射。立体定向放射外科(SRS)和立体定向体放射治疗(SBRT)，又称立体定向消融性放射治疗(SABR)，正迅速成为治疗实体小体积肿瘤的公认方法。与常规的分割外放疗(EBRT)相比，由于肿瘤细胞可以像射频消融(RFA)一样直接消融，每次分割高剂量和大分割的SABR具有令人信服和满意的低毒性治疗效果。SABR令人印象深刻的临床疗效大于线性二次模型和常规放射生物学原理的预期，即4Rs的放射生物学(再氧合[reoxygenation]、修复[repair]、再分布[redistribution]和再群体化[repopulation])，可能不再适合解释SABR的消融效果。在放射生物学的4Rs基础上，5Rs强调肿瘤细胞内在的辐射敏感性（the intrinsic radiosensitivity），而这可能与SABR的反应有关。同时，文献报道表明SABR在肿瘤控制中发挥着重要作用，SABR可引起血管内皮损伤和免疫激活等放射生物学改变。然而，缺乏对SABR中这些进展的全面回顾。本文就SABR放射生物学的研究进展，包括4Rs放射生物学的作用和潜在的放射生物学因素对SABR的影响作一综述和讨论。前言放疗(RT)是对所有类型的肿瘤的一种基本的治疗方法在，其对60 ~ 70%的新诊断癌症患者实施或作为辅助/新辅助手术和姑息性方式。新的辐射照射技术的出现,例如,调强放射治疗(IMRT),容积调强电弧放疗(VMAT)和图像引导放射治疗(IGRT)，带来一个不断发展的最大的剂量适形能力。因此,可以对肿瘤进行精确地设计(precisely projected to tumors)高剂量辐射。从常规多次分割照射（the conventional multifractionated radiation）将分割方式（The fractionation paradigm）的RT转变为大分割照射（hypo-fractionated radiation）。因此,立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SBRT),也称为立体定向消融性放疗(SABR),尤其是对小尺寸或早期阶段癌症,已经迅速成为临床实践的主流。令人印象深刻的是,SABR的临床效率大于由线性二次模型和常规放射生物学4 Rs原则的预期,常规放射生物学4 Rs原则包括“亚致死细胞损伤修复（repair of sublethal cellular damage）”、“细胞周期内的细胞再分布（redistribution of cells within the cell cycle）”,“生存的细胞的再氧合（reoxygenation of the surviving cells）”,和“辐射后细胞再群体化（repopulation of cells after radiation）”,可能不再适合解释SABR的杀死效应(no longer be suitable to account for the killing effects)。最可能的是，肿瘤对辐射反应的潜在机制可能也与固有的辐射敏感性和新的放射生物学因素有关，如血管损伤。在此，我们将对4Rs在SABR中的作用和潜在的新的放射生物学因素进行综述。常规分割放疗（RT）和放射生物学的4Rs在1895年x射线被发现后，伦琴（Roentgen）等人首次以单次分割的整体辐射剂量照射癌症。然而，到了20世纪30年代，人们证明多次分割放疗比单次分割放疗更为有效，这在癌症细胞和正常细胞之间创造了有益的差异效应(a beneficial differential effect)。1934年，Coutard等人提出了每次分割200伦琴（Rontgen）、每周5天的分割方案，并将其转化为当代标准的每天2Gy、每周5天的分割方案。这些早期临床和放射生物学观察带来了常规EBRT在4 - 6周内25 - 35次分割的基本原理和分割实践的发展。在治疗上皮的肿瘤(例如,喉、鼻咽和皮肤癌)方面，这种外放射治疗(EBRT)模式取得了极大的成功,奠定了常规分割多次放疗的基础。然而,在常规辐射剂量范围(一般每次分割1-5 Gy ，总的剂量为60-70 Gy),之间肿瘤的辐射敏感性差别很大。此外，由于肿瘤的病理类型、分化程度和肿瘤生物学行为的不同，所有肿瘤放疗的固定剂量、分割次数、治疗周期明显缺乏个体化和针对性。因此，常规的多次分割EBRT在治疗肺腺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、软组织肉瘤等耐放射的肿瘤时，很难达到预期的效果。因此,几十年来收集的大量证据表明,对所有靶向的肿瘤这可能不是最优的方法。临床和放射生物学研究表明,肿瘤和正常组织对常规多次分割放疗的反应通常受几个在细胞和组织水平的放射生物学原则支配。由于EBRT的低剂量分割和长期的常规EBRT，肿瘤细胞不能被完全杀死，通常会出现对辐射治疗的抵抗性。上述放射生物学的4Rs最初是由Withers描述的常规EBRT的放射生物学反应，这构成了常规EBRT放射生物学理论的基石。在常规EBRT的背景下,“再氧合”和“再分布”增加肿瘤细胞的放射敏感性,从而导致放疗的杀死肿瘤的细胞效应,肿瘤细胞的“修复”和“再群体化”与辐射抵抗性的发生相关,这会降低肿瘤细胞的放射敏感性,因此大大降低放疗的杀死效应。SABR（立体定向消融性放疗）SABR的发现1951年，Leksell首次利用伽玛射线将辐射聚焦于颅内靶区，并描述了SRS的概念。然后伽玛刀（Gamma-knife），作为第一种放射手术设备，于1967年在卡罗林斯卡学院被开发和引进。虽然SRS最初是用于功能性神经外科，但很快被应用于放疗治疗颅内转移瘤，其疗效与外科手术相当。与常规EBRT相比，单次分割/大分割的和总剂量为15 -5 Gy的SRS治疗对肿瘤有较高的局部控制。由于在生理性移动（physiological motion）和肿瘤靶向治疗信心方面面临挑战，SBRT的实施被推迟。在20世纪90年代，斯坦福大学发明了射波刀(美国Sunnyvale市Accuray公司 )这种高度复杂的放射外科系统。随着放射技术的发展，放射治疗的范式和疗效发生了根本性的变化。直到2002年，Timmerman等人首次使用立体定向消融放射外科治疗不能手术的早期肺癌，最初被称为“颅外立体定向放射消融(extracranial stereotactic radio-ablation)”。随后，美国放射治疗和肿瘤学会(ASTRO)定义了SBR。SABR的概念最早由Loo等人在2011年提出，其中包括治疗实体肿瘤的SRS和SBRT治疗。每次分割高剂量的SABR和大分割辐射产生令人信服和满意的低毒性治疗效果，因为肿瘤细胞在高剂量辐射的反应下直接消融。因此，SABR可以克服对常规EBRT有抵抗性的肿瘤不敏感的困境。 SABR的特点SABR向肿瘤照射如此大的剂量，主要是由于在肿瘤成像、剂量测定和实施放射照射技术方面的显著进步。与常规的分割放疗相比，SABR具有以下几个特点。聚焦适形照射 由于治疗计划系统和计算机算法驱动的多叶准直器的发展，可以实现针对靶区和危险器官的聚焦三维适形放疗(3D-CRT)，即剂量绘画或剂量雕刻放疗(dose painting or dose sculpting RT)。伽玛刀使用准直器实现了聚焦和适形照射，而射波刀使用机械手跟踪和动态照射。目前,放疗已经进入了三维/四维时代，而其消融性效果是手术的竞争对手，不同于以往的二维常规EBRT。相比之下,常规多次分割EBRT,在肿瘤体积中SABR雕刻的 最优等剂量线以显著增加消融效果的同时正常组织周围的留有少量边缘扩展。图像引导图像引导也从超声、交互式x射线、锥形束CT (CB-CT)和CT到MRI制导。超声引导主要用于前列腺癌的放疗。交互式x射线与立体定向系统一起使用在射波刀中，用于跟踪先前植入肿瘤的基准。基于CT的模拟和计划可以实现更好的辐射剂量分布，这是直线加速器放射治疗(IGRT)的主要图像引导方式。2012年报道了MRIdian (ViewRay Inc.， Oakwood Village, OH)在MRI引导下的临床应用，2016年开发了MRI-Linac系统。图像引导的主要进展是解决了照射过程中靶器官移动引起的移位，大大提高了照射精度，减少了对周围正常组织的损伤。每次分割高剂量，治疗疗程短 高剂量的每次分割和短疗程的治疗，可实现精确的照射，而几何上保留无辜的正常组织。在图像引导下，立体定向聚焦可以精确地对小体积靶区进行单次或少量次数分割的高剂量辐射。SABR在相对较短的疗程内以每次分割高剂量实施照射(SBRT在1-5次分割中照射40-60Gy，SRS在单次分割中照射病灶使用18-25Gy)。SABR在早期肺癌、肝癌和其他先前认为的“耐辐射（radioresistant）”肿瘤，如肺、肝、脊髓转移的治疗中取得了令人鼓舞的效果。平行器官的应用 由于SABR具有消融性，主要应用于肺、肝、胰腺、肾脏和前列腺等平行器官，这些平行器官具有剂量-体积依赖性，可耐受较高剂量的辐射。串行器官（Serial organs），如食道、胃和直肠，被认为不适合大的分割辐射，因为当串行器官的部分沿其长度的任何位置受到损害时，所有的下游功能都可能受到破坏。SABR的拟议分类由于不同的SABR技术(如伽玛刀、直线加速器、射波刀和Tomo治疗系统)在形成计划靶体积(PTV)时的边缘扩展不一致，因此其临床疗效和副作用差异较大。因此,我们提出一个基于上面提到的每项设备和技术的SABR分类，并将SABR分类为伽玛刀SABR(Gamma-knife-SABR，G-SABR)、直线加速器SABR(Liner-accelerator-SABR，L-SABR)、射波刀SABR( CyberKnife-SABR ,C-SABR) 、Tomo-SABR (T-SABR)和质子SABR(Proton-SABR,P-SABR),这被认为是方便交流和比较这些技术之间的临床结果。同时,利用平方反比定律(the inverse-square law),近距离放射疗法(BT)由高精度成像和计划提供了一个内在适形剂量分布,促进剂量递增。立体定向消融近距离放射疗法(SABT)现在已经实现,包括高剂量率SABT (H-SABT)和低剂量率SABT (L-SABT),也可以分类为SABR技术。在SABR中放射生物学的4RsSABR和修复在常规EBRT下，肿瘤细胞的致命损伤会导致DNA断裂和细胞死亡。但是，由于辐射剂量不足，具有亚致死损伤/潜在致死损伤的肿瘤细胞在经过一段时间的调整后会修复并继续增殖，导致肿瘤复发和转移。修复折损辐射效率并降低了肿瘤的辐射敏感性，因为辐射敏感性与未修复的DNA双链断裂的数量相关。在SABR的背景下，每次分割应用高剂量辐射，总剂量在相对较短的时间内以2.5倍的比例传递，诱导更多的坏死性凋亡而不是凋亡。因此，肿瘤细胞的修复几乎是不可能的或者发生率非常低。因此，大多数肿瘤细胞会受到致命的损伤，导致细胞死亡。SABR和再分布照射后，处于细胞周期G0期的肿瘤细胞将加速进入G2/M期，进行补充或再平衡(辐射诱导的G2/M阻滞)。G2/M期肿瘤细胞对辐射高度敏感。在常规的EBRT中，随着G2/M期肿瘤细胞比例的增加，辐射敏感性可能会增强。因此，细胞周期的再分布提高了常规的多次分割EBRT的杀伤能力。而在SABR背景下，在单次高剂量消融辐射(如20Gy)后，细胞周期在各个阶段都被完全阻断。因此，肿瘤细胞不可能再分布，因为敏感和不敏感的肿瘤细胞均被直接杀死。SABR和再氧合由于在常规EBRT中，含氧肿瘤细胞对辐射敏感，缺氧状态下的肿瘤细胞会重新氧合并被辐射杀死。因此，在常规分割EBRT的背景下，再氧合增强了杀死效应。由于SABR持续时间相对较短，再氧合可能会减少。此外，SABR导致血管损伤后，可能持续存在肿瘤乏氧。在这种情况下，额外的辐射剂量增加可能提供解决方案，以克服乏氧辐射抵抗的状态。在SABR下，高剂量辐射可使氧合细胞和乏氧细胞消融，从而实现高效的肿瘤杀伤。SABR和再群体化在常规的EBRT下，敏感的肿瘤细胞迅速进入凋亡状态，导致细胞群失衡。在稳态初期，处于稳态阶段的肿瘤细胞会增殖以弥补细胞数量的减少。肿瘤细胞的再群体化通常发生在常规分割EBRT后的2 - 3周内，这取决于分割辐射剂量、总剂量和随辐射抵抗性增加和杀死效果降低的病理类型。SABR治疗方案通常在2 - 5个分割，并在1周内完成，没有时间让肿瘤细胞开始再生过程。因此，放射生物学的4Rs对SABR的杀死作用作用不大，因为大部分肿瘤细胞已经消融。内在放射敏感性的不同模式之间的细胞和组织可能在肿瘤反应起着重要的作用,这是1906年由Bergonie和Tribondeau展示的,肿瘤细胞内在放射敏感性代表常规多次分割EBRT治疗结果的一部分，而在SABR中则需要进一步调查。在辐射生物学的4Rs基础上，Steel等人首先提出了5Rs，强调肿瘤细胞内在的辐射敏感性，这与肿瘤对辐射的反应性有关。Martin Brown等人青睐放射生物学的5Rs;然而，他提出了一个问题，是否有任何新的放射性生物学因素尚未得到定义。SABR中的剂量效应关系模型线性二次模型(LQ模型)适用于计算常规EBRT治疗癌症的等效应剂量。alpha与beta的比率(α / β)反映了受分割辐射剂量影响的组织和细胞的生物效应程度。早反应组织/肿瘤的(约10戈瑞)比晚反应组织/肿瘤的(约3Gy)大。应用LQ模型的前提条件是肿瘤细胞在辐射过程中得到完全的氧合，且分割剂量小于1-6 Gy。当分割剂量大于8-10 Gy时，LQ模型不适用于预测辐射引起的效应。LQ模型对SABR的效力和毒性的过度预测使得临床医生对采用有效且耐受良好的治疗方案犹豫不决。然而，一些临床研究发现，LQ模型实际上低估了SABR对肿瘤的控制。2004年，为了准确描述高剂量单位分数的生物效应，Guerrero和Li建议对LQ模型进行改进，并提出了修正LQ模型(MLQ)。2008年Park等提出了通用生存曲线模型(Universal Survival Curve model, USC model)，该模型将LQ模型与多靶点模型相结合，综合了低剂量和高剂量辐射的影响。在USC模型中提出了拐点剂量（inflection point dose）的概念，其中拐点剂量下的放疗适用于LQ模型，拐点以上的辐射适用于USC模型。2010年，Wang 等引入了通用LQ模型(gLQ model)，该模型涉及所有剂量范围。但是，由于没有包括辐射致血管损伤等间接效应，这些模型不能全面解释每次分割高剂量辐射的生物学效应与实际临床疗效之间的关系。SABR的潜在放射生物学因素SABR是一种高靶向性技术，直接对消融肿瘤进行大剂量辐射。最新的临床研究证实，SABR不仅直接消融肿瘤细胞，还可诱导血管内皮损伤和免疫激活等间接作用。SABR导致肿瘤细胞间接死亡可能在肿瘤杀伤中起关键作用。血管内皮细胞损伤 血管内皮细胞凋亡作为一种稳态因子，调节血管生成依赖的肿瘤生长，仅发生在大于8-11 Gy的辐射剂量下。其他研究也发现高剂量辐射对血管造成明显损伤，尤其是10 Gy以上，导致肿瘤微环境缺氧酸化，间接导致肿瘤细胞死亡。SABR的高剂量辐射通过神经酰胺通路增加血管通透性和细胞凋亡。血管内皮损伤加剧血小板聚集和血栓形成，进一步阻塞血管。高剂量辐射引起血管损伤和缺血，进一步导致肿瘤坏死。提高了放疗的抗肿瘤作用。免疫激活 放疗不仅能刺激治疗部位的反应，也能刺激未照射和远处肿瘤沉积的反应，这被称为“远位效应(abscopal effect)”。放射治疗直接或间接激活炎症细胞因子,如Il-1和TNF，征募的免疫细胞（recruits immune cells）,导致了一场激烈的CD8 (+) T细胞肿瘤浸润和损失骨髓衍生的抑制细胞,肿瘤细胞被消融，肿瘤抗原在高剂量辐射下大幅释放,进一步导致免疫原性细胞死亡和瀑布式的释放肿瘤坏死抗原和腺苷三磷酸酶(ATP)。这些物质的激活和释放增强了人体的免疫反应和免疫细胞对微环境的招募。在阐明其免疫机制的基础上，提出了放射治疗与免疫治疗相结合的抗肿瘤治疗方法。讨论随着技术创新的迅速发展，放射治疗进入了每次分割高剂量和短疗程放疗消融放疗的新时代，在SABR的背景下放射生物学的4Rs面临着挑战。此外，除了SABR的直接消融作用外，还应注意由血管内皮损伤和免疫激活引起的间接作用。此外，辐射对代谢微环境的影响的概念正在形成。因此，在消融辐射时代，放射生物学的研究应该包括肿瘤细胞、免疫细胞和代谢微环境。在未来,额外的因素,例如,分化的免疫细胞的数量和比例,分化阶段,和肿瘤微环境,应该考虑到处方剂量和分割放疗中。部分新技术,例如,单细胞测序,代谢成像,和人工智能(AI),肯定会加速RT的治疗模式的演变。
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