【原】【综述】促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞进袭性垂体瘤和垂体癌的免疫治疗：2例报道和文献综述

ICON伽玛刀 2020-09-02

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《Journal of Personalized Medicine》 2020年8月13日法国Camille Duhamel ，Mirela Diana Ilie , Henri Salle ,等撰写的《促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞进袭性垂体瘤和垂体癌的免疫治疗：2例报道和文献综述Immunotherapy in Corticotroph and Lactotroph Aggressive Tumors and Carcinomas: Two Case Reports and a Review of the Literature》（ doi: 10.3390/jpm10030088.）。

摘要

一旦替莫唑胺失效，就不推荐用其他治疗方法治疗垂体癌和进袭性垂体瘤。最近，免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用带来了希望，但到目前为止，只有一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌和一例进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的免疫治疗的文献报道。在这里,我们提供两例,一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌和一例进袭性泌乳素瘤，(第一例已在文献中报道)，每三周使用伊匹单抗（ipilimumab）治疗(1毫克/公斤)和纳武单抗（nivolumab）(3毫克/公斤),其接下来是维持性纳武单抗（nivolumab）治疗(每2周3毫克/公斤)的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌,我们将其与先前报道的两个病例作比较。病人# 1，出现生化部分响应(血浆ACTH从13.813减少到841 pg / mL)和伊匹单抗联合纳武单抗的分离性放射影像学反应，垂体肿块从37x32x41降至29x23x42毫米,而预先存在的肝转移尺寸缩小(最大的一个从45缩小到14毫米)或消失,而新的11毫米的肝转移瘤出现。维持的纳武单抗（nivolumab）(21个周期)带来初始肝转移瘤稳定，新出现的转移瘤(射频消融有效治疗)和垂体肿块有进展。病人#2，在两个周期的免疫检查点抑止剂（ICIs）后表现为放射影像学上和生化上的进展性疾病，垂体肿块从38x42x26增加到53x57x44 mm，泌乳素水平从4410增加到9840 ng/mL。

总之，免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种治疗进袭性垂体瘤和垂体癌的有前途的选择。识别有反应者的亚组将是关键。

1.引言

绝大多数垂体腺瘤，最近被重新命名为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，是良性的，可以通过已经确定的手术治疗方案很容易治疗;常规药物治疗，包括生长抑素受体配体和多巴胺受体2型激动剂;有时采用放疗(RT)。然而，PitNETs也有可能被证明是进袭性的，并且在极少数情况下发生转移，在后一种情况下被称为垂体癌。垂体癌和进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）导致致死致残率的增加，并且很难控制。欧洲内分泌学会(ESE)关于进袭性垂体瘤和垂体癌的指南推荐在手术、常规药物治疗和放疗失效后使用口服烷基化剂替莫唑胺。遗憾的是，在使用替莫唑胺最大规模的欧洲内分泌学会(ESE)调查中，这种治疗只导致37%的病例出现部分或完全的放射治疗反应，33%的患者病情稳定。此外，在治疗停止后，最初对治疗有反应患者中，分别有25%完全缓解,40%部分缓解和48%病情稳定，第二疗程的替莫唑胺只在极少数情况下有效。一旦替莫唑胺失效，就不会正式推荐其他治疗方案，因为缺乏足够的证据证明它对包括垂体癌在内的进袭性垂体神经内分泌肿瘤的疗效。最近,免疫抑制剂检查剂(ICIs)的应用带来了希望,但到目前为止,只有两例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(1例垂体癌采用与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的伊匹单抗[ipilimumab]相结合的治疗,一例采用与抗程序性细胞死亡蛋白1 [PD-1]的纳武单抗[nivolumab]相结合的治疗 ,显示有部分反应,一例进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤仅采用抗-PD-1佩武单抗（pembrolizumab）的治疗,显示疾病进展。

这里，我们报告两例。首先，我们介绍一例功能性促肾上腺皮质激素垂体癌对不同剂量的伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）联合免疫治疗方案的反应(选择该方案是基于更好的耐受性，且该方案在其他癌症中的疗效相当)。第二，我们提出了报告的第一例进袭性泌乳素瘤的免疫治疗。

2.病人和方法

在这里,我们提出一个病例系列研究报道一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌和一例进袭性泌乳素瘤的临床管理,重点是免疫治疗的效果。使用伊匹单抗（ipilimumab）(每3周1毫克/公斤)和纳武单抗（nivolumab）(每3周3毫克/公斤)联合治疗,接下来是单独使用纳武单抗（nivolumab）维持治疗促肾上腺皮质激素细胞垂体癌(每2周3毫克/公斤)。这两个病例在法国Lille 和 Limoges两个不同的治疗中心接受治疗，他们分别从2001年和2012年开始在那里接受治疗。对于这两个病例，免疫治疗的适应证是在国家级肿瘤委员会多学科讨论后（ a tumor board multidisciplinary discussion conducted at the national level）确认的(法国罕见垂体疾病转诊中心指导的HYPO医疗多学科团组HYPOCare multidisciplinary reunion conducted by the French Reference Center for Rare Pituitary Diseases HYPO)。从患者病历中回顾性收集临床、影像学和病理资料。所有的激素测定、免疫组织化学和甲基化分析都是用商业可用的试剂盒进行的。这项研究是根据Lille 大学医院和 Limoges大学医院的伦理委员会进行的。在对所使用的所有程序的目的和性质进行了充分的解释后，从每位患者处获得了知情同意，同时也获得了发表文章和图片的知情同意。

3.病人1#

42岁女性，2001年出现头痛、糖尿病、高血压和肥胖，因尿中游离皮质醇(UFC)升高至212μg/24 小时 (正常值 20-110)，早晨血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)升高115 pg/mL (正常<46)，侵袭性垂体瘤，直径25X23X20毫米。第一次经蝶手术(TSS)显示肿瘤Ki-67指数为2%，无有丝分裂，p53阴性;因此，它被划分为2a级促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。

2003年至2017年期间，残留肿瘤的再生长需要多次额外治疗，如图1A所示，这显示了2003年不同治疗对RT(28次分割50 Gy)的血浆ACTH的演变情况;2007年第二次TSS术(罕见有丝分裂)和伽玛刀放射外科治疗(25Gy);在2009-2010年，替莫唑胺250-270 mg/天，每4 - 5周5天，共10个疗程(最初生化完全缓解和放射影像学部分缓解，但停止治疗3年后复发；副作用:血小板减少症);2013年替莫唑胺250 mg/天，每5周5天(因放射影像学疾病进展和血小板减少而停止);2013年第三次TSS 术(Ki-67指数5%，有丝分裂计数5个/10个HPFs， p53阳性2%)；2015年帕瑞肽0.9 mg，每日两次，持续4个月(无效)；2015-2016年卡麦角林2 mg/周，持续5个月(无效);2016 - 2017年羟基脲1500 mg/天，持续3个月(无效，导致全血细胞减少);2017年，45 Gy，25次分割，分割放疗（RT）。

图1.(病人1#)促肾上腺皮质激素细胞垂体癌从诊断到现在18年的随访研究。(A)不同治疗条件下早晨血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的变化。每个点代表一个单独的测量值。(B) 2018年2月之前的磁共振成像(对比增强T1加权图像)和2018年11月以来的垂体计算机断层扫描显示垂体肿块的放射影像学演变。(C)肝转移的放射影像学和代谢演变。2016年7月29日进行的18F氟脱氧葡萄糖(FDG) PET /CT检查显示无肝转移。蓝色和黄色箭头表示2018年11月出现的两个最大的肝转移灶。黄色箭头所指的转移灶在图中并不是在每个时间点都可见，但转移灶仍然存在，2019年2月为30 mm, 2019年4月为13 mm, 2019年11月为11 mm, 2020年2月为8 mm。红色箭头表示四个周期联合免疫治疗后出现肝转移。缩写:TSS经蝶手术;RT放射治疗;TMZ 替莫唑胺;PAS帕瑞肽;CAB卡麦角林;HU羟基脲;IPI 伊匹单抗;NIVO纳武单抗;CT断层扫描;PET正电子发射断层扫描。

2018年11月，患者因虚弱、体重减轻(10公斤)、黑皮病（Melanoderma）加重、右侧上睑下垂（ptosis）和因右侧第三、第六颅神经瘫痪导致的复视入院。血浆ACTH在3957和11191 pg/mL之间变化，而2018年5月为398 pg/mL。与2018年2月进行的垂体磁共振成像(MRI)相比，垂体计算机断层(CT)显示垂体肿块的整体稳定性。18F -氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)/CT显示垂体肿块、颅骨(对应一个枕骨溶解性病变)和三个肝脏病变强烈摄取;疑似T2椎体病变。腹部CT示5个肝脏病灶，最大直径为31.22X12.7X5 mm。肝脏活检显示存在促肾上腺皮质激素肿瘤转移(免疫组织化学:Ki-67指数10%，p53阳性7%，程序性死亡配体1 (PD-L1)表达缺失)，证实垂体癌的诊断。2020年2月复查垂体及胸腰腹部CT显示垂体肿物(前后径:37 mm 相比 32 mm)及两个最大肝转移灶(最大径:45.30X12.7X6 mm)进展。垂体肿物和肝转移灶的进展分别如图1B,C所示。

2019年2月开始每3周使用伊匹单抗（ipilimumab ）(1 mg/kg)和纳武单抗（nivolumab） (3 mg/kg)进行免疫治疗，共5个周期。在第一个周期后，观察到血浆ACTH从13813 pg/mL迅速显著下降到1036 pg/mL。血浆ACTH继续下降(三个周期后最低为549 pg/mL)，并免疫联合治疗五个周期期间，保持<1000pg /mL。关于放射影像学反应,三个和四个周期后,垂体肿块尺寸从37x32X41毫米缩小至29X23X42毫米,而五个已知肝脏转移尺寸从45毫米缩小到14毫米,从30毫米缩小到13毫米,从12毫米缩小至5毫米或不可见的(最小的)。18 F-FDG-PET / CT已知的转移瘤表现出非常阳性的代谢反应而怀疑的T2脊柱病变消失,但出现肝脏新局部病灶摄取,对应于在CT上的新的11毫米病变 (CT上只有后来描述)。伴随的黑皮病和右侧上睑下垂改善，复视消失，体重稳定。除给药的一天有虚弱外，病人没有报告联合免疫治疗的任何副作用。

自2019年5月起，患者接受纳武单抗（nivolumab）单独维持治疗(3 mg/kg / 2周)。纳武单抗（nivolumab）第4周期后右侧上睑下垂再次加重，血浆ACTH逐渐升高(2019年11月第4、7、11、12周期后ACTH分别为1147 pg/mL、1248 pg/mL、1431 pg/mL、2094 pg/mL)。垂体肿块增大(从29X23X42 mm到2019年7月的29 25 45 mm)最初被认为是无显著性的，但是在2020年2月进行的垂体CT检查证实了局部进展(38X28X54 mm)。关于肝脏转移,2019年11月,胸腹盆腔 CT显示可见免疫治疗开始后的肝转移的发展(22毫米相比7月的14毫米和5月的11毫米),而其他肝转移是稳定的,测量12X11X4毫米。该肝转移瘤于2020年1月行射频消融治疗，1-2个月后，CT扫描上射频消融同步特点（cocurrent stigma），18F-FDG-PET/CT观察到肝病变完全代谢反应，血浆ACTH降低。其他三个肝转移保持稳定，分别为12、8和4毫米。末次随访于2020年4月，血浆ACTH较3月稳定(1530 pg/mL)，但高于2月(1250 pg/mL)。病人于四天后死亡，死因不明。作为纳武单抗（nivolumab）的潜在副作用，患者报告出现虚弱、厌食症和渐进性体重减轻(5公斤)。

要注意,对于皮质醇增多症,(由10个周期替莫唑胺引起生化缓解之前),病人也接受过酮康唑和米托坦治疗。复发后,从2015年8月到2018年12月服用甲吡酮1000 - 3000毫克/天(副作用:腹痛,脱发,和多毛症),和2017年2月以来米托坦高达2000毫克/天(副作用:厌食症和眩晕)。

4.病人2#

一例60岁男性，于2012年8月出现视力障碍和双侧偏盲，诊断为泌乳素瘤，因有侵袭性垂体肿瘤，测量值为36x31x26 mm，泌乳素水平为5130 ng/mL (正常值：2.30-14.7)。图2A为不同治疗下泌乳素水平的变化，图2B为垂体肿块的变化。

图2.(病人2#)从诊断到现在对进袭性泌乳素瘤的8年随访。(A)不同治疗下泌乳素水平的变化。每个点代表一个单独的测量值。* 4700 ng/mL(各自泌乳素测定的上限)。(B)磁共振成像所示垂体肿块的放射影像学演变。缩写:CAB卡麦角林;TSS经蝶手术;RT放射治疗;PAS 帕瑞肽;TMZ 替莫唑胺;IPI 伊匹单抗;NIVO纳武单抗;BVZ贝伐单抗;T2 T2加权图像;T1 GADO对比增强T1加权图像。

从2013年1月开始，卡麦角林0.5 mg X 3次/周，然后增加到0.5 mg每日，使泌乳素下降到1330ng /mL，与此同时，2013年3月肿瘤体积下降50%。2013年6月起，进一步增加卡麦角林并维持在每天1毫克。尽管肿瘤体积开始进一步下降，视觉体征恢复(最低泌乳素水平为787 ng/mL)，但患者于2015年12月出现左侧颞侧偏盲复发。垂体MRI显示肿瘤在2015年7月至12月快速再生长(7X19X17 mm 到 30X25X25 mm)。2016年1月行经蝶窦切除术（TSS），因左侧海绵状窦侵犯而次全切除，示增殖性肿瘤(Ki-67指数10%，有丝分裂计数5个/10 高倍镜视野[HPFs])，分级为2b级泌乳素瘤。2016年进行辅助分割放疗（RT）(30次分割50.4 Gy)。

在第一次经蝶窦切除术（TSS）后，患者继续每天服用1 mg的卡麦角林。2018年底，患者再次出现肿瘤快速进展，视交叉受压迫，于2019年1月进行第二次TSS术 (Ki-67指数10-11%，有丝分裂计数1个/10 HPFs)。术后进一步升高卡麦角林至10.5 mg/周，帕瑞肽0.6-0.9 mg，每日两次，持续2个月(无效，导致QT间期延长)。决定给予替莫唑胺，但由于肿瘤进展迅速，视野恶化，视力下降，并累及左侧动眼神经，在开始使用替莫唑胺之前，于2019年6月进行了第三次TSS术 (KI67指数25%，有丝分裂计数20/10 HPFs)。2019年6月进行的¹⁸F-FDG PET/CT和2019年8月进行的脊髓（medullary）磁共振均未发现转移。

2019年7月，卡麦戈林被中断，即便剂量非常高，但进展迅速，被认为无效。从2019年7月底开始，28天中有5天每天服用220-290毫克替莫唑胺6个周期。替莫唑胺治疗下肿瘤进展,左侧海绵窦综合征恶化(复视、上睑下垂、瞳孔放大、三叉神经痛，甲基强的松龙高达80毫克每日给药),在2019年9月在MRI上有肿瘤大小的显著增加。(39X43X27毫米相比2019年6月的20X20X23 ),且同时由泌乳素水平的显著增加。然后，每天再加入1毫克卡麦角林，使泌乳素水平下降，但与开始使用替莫唑胺时相比，泌乳素水平仍然较高。左侧海绵状窦综合征也有改善(可能也是由于甲基强的松龙)，但2019年12月进行的MRI未显示垂体肿块(38X42X26 mm)有任何退缩。

考虑到替莫唑胺无效，决定每三周给予伊匹单抗（ipilimumab） (1 mg/kg)和纳武单抗（nivolumab） (3 mg/kg)免疫治疗。甲基强的松龙逐渐减少，并于2019年12月底停用，开始联合免疫治疗，而卡麦角林维持在每日1 mg。遗憾的是,联合免疫治疗导致迅速发展,且泌乳素水平从开始之前的4410 ng / mL增加到前两个周期后的9840 ng / mL,而垂体瘤的大小从2019年12月的 38X42X26毫米增加到 2020年3月的53X57X44毫米。左侧上睑下垂再次出现。2个周期后患者出现严重副作用(3-4级腹泻，1级恶心呕吐)，停止联合免疫治疗。自3月底开始，每三周给予15mg /kg贝伐珠单抗，到目前为止，泌乳素水平稳定(2020年4月和5月，8830 ng/mL)， MRI显示疾病稳定，耐受性良好(轻度鼻出血和1级高血压)。

值得注意的是，在2020年1月对2019年1月开始的肿瘤阻滞进行的生长抑素受体5型(SST5)免疫组化显示无染色，这可能是帕瑞肽缺乏作用的部分原因。与此同时，作为替莫唑胺反应的潜在标志物，我们进行了o6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)免疫组化，但无法解释，而甲基化分析显示MGMT启动子的甲基化较弱(平均在9 - 12%之间)。从2019年6月开始，对肿瘤块进行基因分析，如下:(1)2020年1月进行下一代DNA测序(FoundationOne® companion diagnostic (CDx; Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA, USA)显示缺乏变化，且有已知的临床和/或治疗的影响(没有微卫星不稳定性,低突变负担(1突变/ Mb),扩增的HGF基因,CDKN2A / B基因的删除,BCORL1基因( p.Ser514 )突变,FLCN基因( p.Asn2fs 52)突变和SF3B1(p.Lys666Glu)基因突变 ),以及(2)2020年3月下一代RNA-测序 -(Archer® FusionPlex® CTL Panel (ArcherDX, Inc., Boulder, CO, USA))显示示没有突变或转录融合。

5.讨论

免疫检查点抑制剂（ICIs）阻断T淋巴细胞功能和/或激活抑制信号，更准确地说，它们阻断T淋巴细胞或其配体上的CTLA-4或PD-1，以及抗原呈递细胞（antigen-presenting cells）和肿瘤细胞上的程序性死亡配体1 (PD-L1)。否则，这些抑制信号将使肿瘤逃避免疫反应。通过阻断它们，免疫检查点抑制剂（ICIs）可增强T淋巴细胞功能，重新激活抗肿瘤免疫反应。

最近的研究表明，在这些肿瘤中，特别是在正常的垂体神经内分泌肿瘤中，存在肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1, PD-L1是对ICIs反应的潜在生物标志物。这些发现增加了ICIs可能对这些肿瘤有效的希望。ICIs对于以前接受过常规化疗的患者，如替莫唑胺，可能特别有前景，因为常规化疗可以诱导体细胞高度突变，使ICIs更为有效。最近对垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）肿瘤免疫微环境计算机模拟分析（in silico analysis）还显示功能性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤有比生长激素细胞、泌乳素细胞、促甲状腺激素细胞，以及无功能性PitNETs更高的CD8 + T淋巴细胞浸润,这表明功能性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤比其他PitNET亚型可能更适合ICIs。

到目前为止，只有2例促肾上腺皮质细胞肿瘤患者使用免疫检查点抑止剂（ICIs）进行治疗。表1总结了他们的发现，以及我们的两个病例的发现。显示有部分反应的两例都是先前接受过多个常规化疗治疗(包括多个疗程)的垂体癌,,与两例导致进行性疾病的作比较,这两例是先前只接受过一次疗程的替莫唑胺治疗的进袭性垂体肿瘤。虽然我们没有在开始免疫检查点抑制剂治疗之前进行基因遗传学分析(而且显示疾病进展的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的作者也没有这么做),在两个有反应者中预计有较高的突变负担,且在文献中报道的有反应的促肾上腺皮质激素细胞癌的肝转移，确实显示体细胞高突变。然而，值得注意的是，出现进展的进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤存在错配修复缺陷(其他报告病例的肝转移也存在)，而这在其他癌症中，与抗PD -1治疗的反应有关。除了不太重要的突变负担,额外的ICI无效在这种情况下可能的原因包括使用单药治疗代替结合免疫检查点抑制剂(不太有效)和免疫检查点抑制剂（ICI）用药期间存在的高水平的皮质醇,由于糖皮质激素有免疫调节的影响(其他两例的皮质醇增多症得到控制)。此外，该肿瘤在免疫组化中不表达PD-L1，但PD-L1在垂体肿瘤中的表达预测价值仍有待证实，特别是在其他肿瘤中，其预测价值的研究并不一致。重要的是，病人1的肝脏转移活检也不表达PD-L1，但被证明对ICIs有很好的反应，其他促肾上腺皮质激素垂体癌的肝脏转移也是如此，其PD-L1染色也只有1%阳性。因此，缺乏PD-L1的表达不应排除是免疫治疗的适应证。有意思的是,我们的两个病例和在之前报道的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌,与垂体肿块相比肝脏转移显示有尺寸上较大的缩小,这可能至少部分解释为(两个不同的解剖位置)肝脏和垂体之间的肿瘤微环境的成分不同,但也一般在原发性和继发性的病变之间。此外，考虑到两例应答者出现了快速而显著的生化反应(病人1#在第一个周期后1周内ACTH水平下降约10倍，)，该生化反应可能被证明是早期且易于进行的免疫检查点抑制剂（ICIs）反应标志物。

表1。垂体癌和进袭性垂体神经内分泌肿瘤的免疫治疗病例。