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1 概述 溶血性贫血是由于各种原因导致红细胞破坏加速，其严重程度取决于红细胞破坏的速率与骨髓造血代偿能力，从轻度贫血到危及生命的状态，临床表现呈多样性。溶血危象是危及生命的急性溶血性贫血或慢性溶血性贫血急性加重，以血管内溶血为主，血红蛋白水平急剧下降，黄疸明显加重，出现血红蛋白尿，甚至肾功能衰竭、休克。 溶血性贫血由于其病因的迥异，发病率各不相同。儿童中常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏症，全球约有4亿患者，并在非洲、亚洲、地中海和中东的某些地区最为常见[1]。溶血尿毒综合征是血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMAs)的一种类型，其中产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征在欧洲和北美，<15～18岁儿童的年发病率为(0.6～0.8)/10万，<3～5岁儿童的年发病率为(1.9～2.9)/10万，而非典型溶血尿毒综合征在<16～17岁儿童的年发病率为(0.10～0.11)/100万[2]。自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)在儿童中很少见，除外新生儿期，20岁以下的儿童每年发病率为0.2/100万，而法国最近的一项全国队列研究表明，AIHA的发病率可能是正常发病率的10～20倍[3]。 溶血危象虽然不是常见的儿科急症，但会导致不良预后与死亡，本文将阐述其主要的病因和发病机制、临床诊断思路及干预措施，以早期识别严重急性溶血的存在，并实施快速的鉴别诊断，给予及时、准确的干预，改善患儿预后。 2 病因和发病机制 溶血性贫血的发生与内在或外在因素有关。内在因素是由遗传性红细胞疾病引起，如红细胞膜、血红蛋白及酶的异常，可由多种因素触发，如缺氧、发热或氧化应激[4]；而外在因素包括获得性免疫性或非免疫性因素，如毒素、机械因素、药物等。 溶血可以发生在血管内或血管外，导致不同的临床表现，而严重急性的溶血主要发生在血管内，或原为血管外溶血，因某些诱因而并发血管内溶血。常见溶血病因与发病机制之间的关系见表1。  点击查看表格 表1 常见溶血性贫血的病因、分类与机制 表1 常见溶血性贫血的病因、分类与机制 血管内溶血是指由于剪切应力、毒素或补体介导的溶解作用直接在血管内引起红细胞膜的破坏，致血红蛋白尿和潜在的急性肾损伤，可在各种情况下发生，如感染(疟疾、脓毒症)、机械瓣膜、TMAs和同种异体免疫等。血液循环中游离血红蛋白与结合珠蛋白结合，进入肝脏参与单核-巨噬细胞系统的胆色素代谢；若游离血红蛋白含量超过结合珠蛋白的结合能力，即发生血红蛋白血症，未结合血红蛋白二聚体被近端肾小管重吸收，直至超过其吸收能力，游离血红蛋白随尿液排出，致血红蛋白尿[5]。 血管外溶血是由脾脏和肝脏的网状内皮系统介导的，如某些温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia，wAIHA)、镰状细胞病和遗传性球形红细胞增多症等。血管外溶血的标志是红细胞被脾巨噬细胞或肝库普弗细胞吞噬，然后隔离和清除；血红素在吞噬细胞中从游离血红蛋白中释放出来，在吞噬细胞中转化为胆绿素，胆绿素随后转化为胆红素，致未结合胆红素增高，尿胆原、粪胆原增加，一般不出现血红蛋白血症[3]。 3 诊断 3.1 临床表现 溶血危象多见于急性血管内溶血，以血红蛋白急剧下降，出现血红蛋白尿、黄疸为主要表现，同时可伴有畏寒、发热、头晕、乏力、苍白、恶心、呕吐、腰背痛、腹痛等表现。病情发展迅速，严重者可有下列表现：(1)呼吸急促，心率增快，烦躁不安；(2)重度贫血可致急性心功能不全或休克；(3)血红蛋白尿可致急性肾衰竭；(4)弥散性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)；(5)中枢神经系统损害，如昏迷、胆红素脑病(新生儿早期)。 3.2 快速诊断与病因筛查的实验室指标 3.2.1 血红蛋白 是溶血性贫血严重程度最直接的指标，一项回顾性研究表明诊断时血红蛋白值是重要的预后预测因子，且与死亡风险和多重治疗的需求相关[6]。需动态密切监测血红蛋白水平，评价治疗反应。 3.2.2 结合珠蛋白 正常血清中含量为0.50～1.57 g/L，血管内溶血时，结合珠蛋白含量降低，甚至降为0；在AIHA中，结合珠蛋白是溶血最敏感的标志，也是最后恢复正常的标志。 3.2.3 网织红细胞 是骨髓造血活性的一个指标，在发生溶血时会明显增高，>5%或绝对计数超过100×109/L。但当同时存在骨髓造血异常(如血液肿瘤疾病、红细胞生成障碍、骨髓衰竭综合征等)、铁和维生素的缺乏、感染或针对骨髓红细胞前体的自身免疫性反应时，网织红细胞可无明显增加[7]。值得关注的是在AIHA中，有39%的患儿会发生网织红细胞减少症[8]。 3.2.4 血红蛋白尿 血红蛋白尿及含铁血黄素尿是血管内溶血的重要指标。血浆中游离血红蛋白量超过肾阈值后，临床出现血红蛋白尿。含铁血黄素尿是含铁血黄素与尿液中的铁结合，导致尿液呈褐色，通常伴有明显的血管内溶血。 3.2.5 裂体细胞 又称红细胞碎片，在健康的个体中，正常计数低于0.5%。各种血管内的因素，导致红细胞的机械碎裂而产生裂体细胞。高于1%的计数是典型的血栓性血小板减少性紫癜的表现，通常可达3%～10%，而在0.5%～1.0%可提示DIC。一旦排除血管内装置和DIC，应高度警惕TMAs，进一步行血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)活性及相关检查[9]，在诊断后的最初几个小时内对这些疾病进行及时治疗，可以大大降低病死率[10]。 3.2.6 直接抗人球蛋白试验(direct anti-globulin test，DAT) DAT是检测AIHA的经典方法。阳性结果提示免疫球蛋白(IgG)和(或)补体(通常为C3d)与红细胞膜结合，也有IgM型和IgA型，需要扩展的抗人球蛋白试验。根据技术标准，DAT阴性的AIHA很少见，如低亲和抗体或仅为IgA抗体，排查其他溶血原因，并采用更敏感的检测技术确认，可诊断DAT阴性AIHA，且支持类固醇治疗有效[11]。 3.2.7 血清生化指标 溶血危象时表现为间接胆红素的明显增高，超过4 mg/dL。溶血时，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)增高，并以在红细胞中表达的LDH1和LDH2增高为主；先天性溶血性贫血患者，因感染导致急性溶血危象时，LDH可显著升高；此外，由于LDH水平随溶血速率的降低而降低，因此LDH可用于评价治疗的反应。溶血中也可观察到血清铁蛋白的增高，间接反映人体总铁含量的增加，铁蛋白也是一种急性期蛋白，在各种代谢性和炎症性疾病中增加，因此溶血与这些病因的共同作用，使之增加明显。肝脏功能检测，25%以上的患者丙氨酸转氨酶升高。溶血危象时易发生急性肾功能衰竭，可出现高钾血症、代谢性酸中毒、低钙血症[12]。 3.2.8 骨髓检查 多表现为增生性骨髓象：有核细胞增生旺盛，粒/红比值倒置，红系增生活跃，并以中晚幼细胞增生为主。但如前所述，在AIHA中会发生网织红细胞减少症，贫血不易纠正，偶尔也会伴有中性粒细胞和血小板的下降，称之为再生障碍危象，骨髓象有两种表现：(1)红细胞系统受抑制，有核红细胞甚少；(2)骨髓增生活跃，但红系停滞于幼稚细胞阶段。 3.3 诊断思路 对每个急性贫血的患者，都应怀疑是否存在溶血，首先需要排除急性失血因素。在无失血的前提下，根据其典型的临床表现，结合相关的初步实验室检查，血红蛋白急速下降、网织红细胞多增高、血清总胆红素增高(以间接胆红素增高为主)、LDH明显升高、结合珠蛋白降低及血红蛋白尿等，可以明确溶血危象的诊断。并仔细询问病史、家族史，了解患儿是否存在基础疾病，近期有无感染、特殊食物、药物、毒物等的接触史，以排查溶血的诱因。同时，也要查明溶血性疾病的原发病因，这与采取何种治疗措施息息相关，诊治流程见图1。  点击查看大图 图1 急性溶血性贫血的诊治流程图 DAT：直接抗人球蛋白试验；AIHA：自身免疫性溶血性贫血。 图1 急性溶血性贫血的诊治流程图 常见的病因排查包括[13]：(1)血涂片检查：裂体细胞的存在提示机械性溶血、TMAs或人工心脏瓣膜；球形红细胞增多见于遗传性球形红细胞增多症、AIHA和产气荚膜梭状芽孢杆菌感染。如第1次检查正常，应重复血涂片分析。(2)外周全血细胞计数，存在血小板减少，提示TMAs、DIC、Evans综合征、疟疾(暴露于该病的患者)。(3)须进行DAT，明确是否存在免疫性溶血的因素，指导合理的输血措施。DAT阳性提示自身免疫性、异体免疫或药物诱导的免疫过程，IgG强阳性伴或不伴C3主要与wAIHA有关，而孤立的C3阳性提示补体途径的冷抗体型AIHA和药物性溶血。血清C3和C4水平降低也提示与补体依赖性溶血有关，如冷凝集素病(cold agglutinin disease，CAD)。继发性AIHA的病因包括系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染等，也需要根据病史及相关检查明确[14]。(4)反复血涂片阴性和DAT阴性提示红细胞酶缺陷(G6PD或其他酶缺陷)、血红蛋白异常(地中海贫血)、DAT阴性的AIHA或阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)。红细胞酶活性检查、血红蛋白电泳等可帮助诊断。PNH因CD55和CD59缺失，导致补体不受控制的激活，特别是在手术、感染等触发因素下引起严重的血管内溶血和其他PNH表现(血栓形成和外周血细胞减少)，需通过流式细胞术诊断[15]。还应监测高铁血红蛋白水平，特别是G6PD缺乏症，可进一步加重组织缺氧。 4 治疗 4.1 早期复苏 开放气道和供氧，以缓解组织缺氧。立即开放静脉通路，给予液体复苏，并获取血液标本，及时行ABO和RH血型鉴定和交叉配型，为输血做好准备。早期液体复苏时，选择等张晶体液，不造成红细胞的进一步破坏，维持血管内容量，同时碱化尿液，减少肾功能损伤。但大量的晶体液输注会导致血液的进一步稀释，加重组织缺氧，应及时输注红细胞，提高携氧能力，改善机体缺氧。予心肺功能、电解质、酸碱平衡及乳酸的监测，保护脏器功能。 4.2 输血 输血是挽救严重溶血性贫血的重要措施，采用成分输血的方式，输注浓缩红细胞。特别是对于出现缺氧、意识状态改变或血流动力学不稳定的患者，需要紧急输血，以维持血红蛋白>60 g/L为宜，保障器官组织的血流和氧供，以减少肺水肿、心肌梗死或心律失常造成死亡的可能性。 对于AIHA患者，由于自身抗体能识别红细胞抗原，并会与几乎所有供体红细胞发生反应，因此交叉配型多不相容，这种情况下，应使用ABO-和RHD-匹配的血液，不能因配血不完全相合而拒绝或延迟给患者输血[16]。但因输入的红细胞可能溶血，患者的获益是暂时的，且输血可能会加速患者自身红细胞的破坏，因此输血时应予足够的糖皮质激素或免疫抑制剂以抑制抗体生成，减少溶血性输血反应的发生，同时输注速度相对缓慢，并做好严密监测。对于CAD患者，减少寒冷暴露是至关重要的，需要使用加温装置进行静脉输液，输血时需使用血液温控器[11]。对于是否采用洗涤红细胞，仍存在争议，洗涤红细胞具有去除80%白细胞、98%补体和血浆蛋白成分的独有特点，使之在治疗AIHA中成为首选。Zhang等[17]回顾分析了60例AIHA患者接受不同红细胞成分输血的疗效及安全性，指出ABO同型非洗涤红细胞和O型洗涤红细胞输注应用于AIHA患者均具有较好的疗效，但ABO同型非洗涤红细胞可避免O型洗涤红细胞过度使用。 4.3 溶血的病因治疗 对诱发溶血危象的外在因素应及时去除。如因食用蚕豆或接触药物、毒物而引起的溶血，应停止接触这类物品。如血型不合或污染引起的输血反应，应立即停止输血。感染是加重溶血的常见诱因，根据感染的部位/类型及可能的致病微生物，选择合适的抗感染药物，且某些治疗药物也可能诱发或加重AIHA或G6PD缺乏导致的溶血性贫血，应停用并避免再次接触。 关于TMAs，包括典型/非典型溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、移植后药物诱导的TMA等，应及时识别，除外典型溶血尿毒综合征均应及时给予1～1.5倍循环血浆容量的新鲜冰冻血浆进行血浆置换，同时避免血小板输注，并控制高血压，必要时可给予肾脏替代治疗。对于难治性血栓性血小板减少性紫癜，可联合利妥昔单抗(Rituximab)或其他免疫抑制剂治疗；非典型溶血尿毒综合征治疗可选择依库珠单抗(Eculizumab)，抑制补体途径[2,9]。 AIHA的病因复杂，存在相当大的临床异质性，在对症支持治疗的同时，病因的探查是非常重要的，包括原发和继发的因素。对于wAIHA，糖皮质激素仍为一线用药，对于危重患者给予甲泼尼龙5～10 mg/(kg·d)，稳定的患者给予泼尼松1～2 mg/(kg·d)维持，而难治性或复发性的患者可予利妥昔单抗治疗。对于CAD患者，糖皮质激素的疗效不肯定，首先考虑应用利妥昔单抗[5,18]。 4.4 其他治疗 由于红细胞的破坏，血清铁并不降低，但会出现叶酸的缺乏，注射叶酸有助于维持有效的红细胞生成，及时纠正贫血。在发生红系再生障碍危象时，使用促红细胞生成素可能有助于改善暂时性骨髓衰竭[19]，且可以减少输血需求，避免因输血过多而导致的溶血。 5 总结
总之，当儿科医师面对重度贫血的患儿，除了对营养性、恶性、失血性疾病的思考，不能忽视的是可能存在的溶血问题，对溶血危象的认识及早期识别，以及对病因的快速分析，有利于实施及时而正确的治疗措施，改善患儿的预后。 |
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