《Endocrinology and Metabolism Clinics of North America》杂志 2020年9月刊载[49(3)533-552]德国University Children’s Hospital的Hermann L.Müller撰写的综述《下丘脑肥胖的管理。Management of Hypothalamic Obesity》(DOI：10.1016/j.ecl.2020.05.009）。
要点●在随机对照试验中，没有治疗颅咽管瘤的下丘脑肥胖(HO)的药物被证明是有效的。●袖状胃切除术（Sleeve gastrectomy）和Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass）是下丘脑肥胖（HO）治疗中最有效的减肥手段（bariatric procedures），但由于伦理和法律方面的考虑，在小儿科年龄组中存在争议。●由于目前没有有效的下丘脑肥胖（HO）的治疗，建议预防治疗相关的下丘脑病变；即保留下丘脑手术和放射肿瘤学策略。●为了改善未来的下丘脑肥胖（HO）治疗，需要新的针对下丘脑的干预措施。引言破坏调节身体成分的下丘脑网络的功能会导致下丘脑肥胖(HO)(图1)。颅咽管瘤(CP)累及下丘脑和/或外科手术和/或放射-肿瘤学干预引起下丘脑结构损坏与严重的后遗症,主要是下丘脑肥胖（HO）有关，对儿童起病的颅咽管瘤（CP）的生存者的生存质量产生负面影响。
图1。肥胖程度与儿童颅咽管瘤（CP）的位置有关。两个患者的颅咽管瘤（CP）(如术前MRI上的箭头所示)均可被完全切除。两例患者术后均有完全的垂体功能低下，需要对所有下丘脑-垂体轴进行内分泌替代。(B)图中的患者有严重的肥胖因为颅咽管瘤的鞍上部分(C)引起的下丘脑病变 。(A)图中患者患有局限于鞍区的小肿瘤(D)，接受全切除术后。她保持正常体重没有任何饮食失调(A)。
下丘脑功能障碍35%的颅咽管瘤患者在诊断时的临床表现与下丘脑功能障碍相关，如下丘脑肥胖（HO）、神经心理障碍（neuropsychological deficits）和昼夜节律紊乱（disturbances of circadian rhythms）。根治性手术治疗后，下丘脑功能障碍的发生率增加高达65%至80%。对下丘脑受累的视交叉上的病变的治疗具有挑战性，且并发症发生率高。下丘脑肥胖（HO）主要是由下丘脑后部结构手术损伤，包括乳头体所致。几个报告显示，在颅咽管瘤（CP）患者中，下丘脑肥胖（HO）的程度与下丘脑损伤的程度有明显的相关性。肥胖和饮食失调（OBESITY AND EATING DISORDERS）术后体重增加和病态的长期下丘脑肥胖是由下丘脑受累和/或治疗相关的下丘脑损伤引起的并发症。在诊断时，12%到19%的患者是肥胖的。尽管有足够的内分泌替代垂体激素缺乏症，大多数颅咽管瘤患者在术后早期(术后6 - 12个月)开始体重增加，导致下丘脑肥胖，且在长期随访期间体重保持在高的平台（ stabilizes at a high plateau during long-term followup）(图2)。限制体力活动的因素，如神经功能障碍和昼夜节律紊乱，是使发生的严重的下丘脑肥胖加重的进一步危险因素。由于下丘脑肥胖和饮食失调，颅咽管瘤的预后与心血管疾病和代谢综合征的风险增加有关，也包括多系统并发症、猝死事件发生率的增加，以及死亡率的增加。虽然下丘脑肥胖和下丘脑病变之间的联系是明显的，导致颅咽管瘤后心脏代谢风险增加的致病机制仍然不太清楚。下丘脑核同步昼夜节律和生物钟机制（Hypothalamic nuclei synchronize circadian rhythms and biologbiological clock mechanisms），从而稳定体内环境。因此，自主神经系统的平衡（equilibrium of the autonomic nervous system）对代谢功能至关重要。起源于视交叉上核和室周核中分离的交感神经和副交感神经神经元的支配脂肪组织的副交感神经，在脂肪生成调节中起主要作用。有理由得出以下结论，当鞍上颅咽管瘤延伸累及这些核时，其调节功能会受到影响，手术或放射治疗会在一定程度上影响其调节功能。罗斯和同事们观察伴有鞍上肿瘤扩展的颅咽管瘤患者血清中瘦素浓度增加与身体质量指数(BMI)的关联，并假设因为破坏起源于脂肪细胞的瘦素与下丘脑瘦素受体结合的下丘脑受体的负反馈循环调节，不会发生对正常食欲的抑制。然而，Harz和同事们分析了对热量摄入的自我评估，并观察到与健康的身体质量指数（BMI）相匹配的对照组相比，伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者的热量摄入相似。
图2。德国对儿童期起病的颅咽管瘤观察试验（HIT Endo）中根据下丘脑受累程度的体重发育招募的儿童期起病的颅咽管瘤患者。在诊断时身体质量指数(BMI)标准差(SD)显示，在诊断后显分成两段(8-12年和12年以上)。白色方框表示诊断时的BMI;阴线方框显示8至12年随访;黑色方框表示超过12年的后续随访。方框中间的水平线表示中间值。方框的上缘和下缘分别标记了第25个和第75个百分位数。延长线表示在1.5倍框长范围内的值范围。
身体活动和能量消耗一项通过加速测量法评估的身体活动的研究发现，与用BMI匹配的健康对照组相比，颅咽管瘤（CP）患者的身体活动水平显著下降。此外,伴有严重下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者的白天睡意（sleepiness）显著增加。清晨和夜间褪黑激素唾液浓度下降与白天睡意增加和颅咽管瘤患者的下丘脑肥胖程度相关。假设下丘脑昼夜褪黑激素分泌失调（Hypothalamic dysregulation of circadian melatonin secretion）作为一个相关的致病机制。基于褪黑素唾液浓度的正常化以及日间睡意和体育活动的短期改善，虽然首次使用褪黑素药物(6 mg/d)治疗颅咽管瘤患者的体验是有希望的，有关日间睡意和下丘脑肥胖的长期效果的数据尚未发表。在伴有下丘脑肥胖和严重日间睡意的颅咽管瘤患者中发现多导睡眠描记道德典型的继发性嗜睡症和睡眠过度（secondary narcolepsy and hypersomnia）(即频繁睡眠-开始快速眼动期)的睡眠模式。中枢刺激药物(莫达非尼modafinil、哌醋甲酯methylphenidate)的药物治疗可显著降低这些患者日间的睡意。Mason和同事们用中枢刺激剂右旋安非他明（dextroamphetamine）治疗5例颅咽管瘤患者。病人的父母观察到他们孩子的警觉性（alertness）和身体活动水平有了显著的提高。代谢率的变化被认为是颅咽管瘤患者体重增加和下丘脑肥胖发展的主要原因。与对照组相比，颅咽管瘤患者的静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)降低，与身体组成方面的差异无关。较低的能量摄入/REE比率与颅咽管瘤第三脑室受累有关，体力活动水平的降低也可能会导致观察到的总能量消耗的降低。植物神经系统Lustig和同事们推测下丘脑对迷走神经输出的去抑制（Hypothalamic disinhibition of vagal output）导致胰腺β细胞刺激增加和高胰岛素血症（hyperinsulinism），是由下丘脑病变引起的下丘脑肥胖的发病机制。研究人员使用奥曲肽进行了一项试验，奥曲肽（octreotide,）是一种生长抑素类似物，可以降低胰腺β细胞的活性。观察到依据尿液中的儿茶酚胺代谢物浓度的中枢交感神经输出的减少与颅咽管瘤患者的下丘脑肥胖病态和体力活动水平下降有关。食欲调节Roth和他的同事们显示胃饥饿素（ghrelin）分泌减少，胃饥饿素的餐后抑制减少（reduced postprandial suppression of ghrelin）导致有严重下丘脑肥胖颅咽管瘤患者的食欲和饱腹感的调节紊乱（disturbed regulation of appetite and satiety）。相比正常体重、肥胖和重度肥胖的颅咽管瘤患者，有关血清肽YY（serum peptide YY）浓度未观察到存在差异。此外，颅咽管瘤患者的下丘脑肥胖的外周a黑素细胞刺激激素（peripheral a-melanocyte–stimulating hormone）的潜在作用已经被证明。Hoffmann和同事们发现与肥胖和正常或超重的颅咽管瘤患者相比,颅咽管瘤患者出现病理饮食行为，且有饮食失调的高发生率。然而,与用BMI-匹配的正常对照组相比，伴有严重下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者显示右相似或甚至较少的饮食行为的病理发现。功能性MRI评估餐前和餐后对视觉食物线索的反应(Premeal and postmeal responses to visual food cues)。用BMI匹配的对照组呈现被测试餐中的高热量食物线索激活的抑制（presented with suppression of activation by highcalorie food cues of a test meal.）。伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者表现出较高的激活的趋势，支持假设下丘脑肥胖对食物线索的感知可能在进食后发生改变（in HO the perception of food cues may be altered after food intake）。即使颅咽管瘤后的下丘脑肥胖是一个频繁的后遗症,间脑综合征(diencephalic syndrome，DS)与明显的体重减轻很少被诊断为颅咽管瘤患者的身体成分对下丘脑的干扰。Hoffman和同事们分析在长期随访中一小组伴有间脑综合征的颅咽管瘤患者，并观察到诊断时的间脑综合征（DS）并不能排除后续的下丘脑肥胖。下丘脑肥胖的治疗生活方式干预由于对饱腹感调节（satiety regulation）、中枢交感神经输出和能量消耗（energy expenditure ）的干扰，颅咽管瘤患者常发生病态下丘脑肥胖，对传统生活方式的改变(饮食和运动)基本无反应(表1)。表1下丘脑肥胖的生活方式干预治疗
饮食干预只有1例报告观察到饮食干预的蛋白质保留改良禁食程序（protein-sparing modified fast program）的临床显著效果。然而，停药后体重增加了。下丘脑肥胖的药物治疗垂体功能低下的内分泌替代根据现有的指南(表2)，垂体功能低下应对缺乏的激素替代治疗。虽然在颅咽管瘤复发风险方面是安全的，但生长激素(GH)替代对颅咽管瘤术后长期身体成分的有益作用仍有争议。应避免糖皮质激素过度替代和左旋甲状腺素（levothyroxine）的替代剂量，其剂量应达到游离T4水平在参考范围的中上值。表2下丘脑肥胖的药物治疗方法
三碘甲状腺原氨酸补充（TRIIODOTHYRONINE SUPPLEMENTATION）三碘甲状腺原氨酸(T3)通过诱导产热（induction of thermogenesis）增加能量消耗（induction of thermogenesis）。在一个病例系列中，Fernandes和他的同事们报告服用T3补充剂改善日间睡意和减轻体重长达24个月。van Santen和他的同事们分析了一位接受T3治疗伴下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者的代谢褐色脂肪组织活性（metabolic brown adipose tissue activity）。研究人员未观察到褐色脂肪组织活动或能量消耗的变化，这可能是由于下丘脑通路受损所致，提示T3辅助治疗没有任何有益作用。中枢刺激药物根据观察到的肾上腺素分泌减少和交感肾上腺激活表现为低血糖引起的内分泌反应受损，我们分析了安非他明衍生物（amphetamine derivatives）的药物治疗。术后10个月开始使用右旋安非他明（Dextroamphetamine）治疗24个月，BMI稳定，减弱了持续的体重增加，增加了自发的身体活动水平。即使在短期服用右旋安非他明后，白天睡意也有改善。 Elfers和Roth观察到甲基哌醋酯（methylphenidate）对颅咽管瘤后体重发育的有益影响。生长抑素类似物Lustig假设患有颅咽管瘤的病态肥胖患者存在由迷走神经激活引起的自主神经系统副交感神经优势。通过副交感神经刺激激活胰腺β细胞，导致胰岛素分泌过多，促进脂肪形成（promoting adipogenesis）。生长抑素类似物奥曲肽降低胰岛素分泌。Lustig和同事们在一项针对下丘脑肥胖儿童的双盲随机对照试验中分析了奥曲肽对下丘脑肥胖的影响，并报告了体重增加的中度度减少。在60例下丘脑肥胖患者中进行了一项更大规模的试验，使用奥曲肽LAR(长效可重复(long-acting repeatable)。6个月的奥曲肽LAR药物治疗表明，奥曲肽LAR对BMI的变化没有影响。由于副作用增加，试验终止。据报道奥曲肽的副作用有胆固醇胆结石或形成沉积（cholesterol gallstone or sludge formation）、腹部不适、轻度葡萄糖耐受不良、周围水肿和糖尿病高渗性非酮症昏迷。美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局目前不推荐使用奥曲肽治疗下丘脑肥胖。抗糖尿病的药物（ANTIDIABETIC AGENTS）一些试验分析了抗糖尿病药物对下丘脑肥胖患者体重发展的影响。胰高血糖肽1受体激动剂（GLUCAGONLIKE PEPTIDE 1 RECEPTOR AGONISTS）Zoicas和同事们分析了胰高血糖样肽1 (GLP-1)受体激动剂对8例下丘脑肥胖患者(6例颅咽管路)体重发展的影响，并报告了持续体重减轻和心血管和代谢风险的改善。Simmons和同事们在一个下丘脑生殖细胞肿瘤患者身上证实了这些发现。二甲双胍和二氮嗪（METFORMIN AND DIAZOXIDE）Hamilton和他的同事们推测，二甲双胍和二氮嗪的联合治疗可以降低胰岛素的分泌和高血糖症的风险。胰岛素分泌减少了二氮嗪绑定到β细胞KATP通道。二甲双胍通过减少肝糖异生（hepatic gluconeogenesis）改善胰岛素敏感性。应用二甲双胍联合治疗9例伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤(CP)患者。将+1.2 + 5.9公斤与治疗前6个月+9.5 + 2.7公斤的体重相比较，低胰岛素水平和增强胰岛素的活动的协同作用带来体重增加的改善。治疗前高胰岛素水平与最有力的减重有关。该试验的局限性是队列规模小，1例患者因外周水肿而退出，另1例患者因呕吐（emesis）和肝脏酶水平升高的副作用而退出。贝洛拉尼(BELORANIB)甲硫氨酸氨基肽酶2(Methionine aminopeptidase 2,MetAP2)抑制剂最初是作为肿瘤治疗的抗血管生成剂开发的。随后，MetAP2抑制剂被发现可以诱导体重减轻，降低瘦素浓度，增加脂联素(adiponectin)浓度，从而减少脂肪生成(lipogenesis)，增加脂肪氧化(fat oxidation)和脂类分解（lipolysis）。Shoemaker和同事们用MetAP2抑制剂贝洛拉尼（beloranib）治疗14例成年下丘脑肥胖患者8周，报告在前4周平均体重减轻3.2 kg，在8周治疗时平均减轻6.2 kg。尽管在使用beloranib药物治疗下观察到有一致的体重减轻，由于使用beloranib治疗伴有Prader-Willi 综合征的下丘脑肥胖患者的临床研究中出现了静脉血栓栓塞并发症，因此停止了药物制剂的进一步研发。西布曲明（SIBUTRAMINE）西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂，能降低食欲，防止能量消耗减少。然而，研究发现，与非下丘脑肥胖相比，西布曲明对下丘脑肥胖儿童的减重效果较差。由于担心西布曲明会增加心血管风险，2010年西布曲明已从市场上撤出，因此预计未来对西布曲明的试验不会进行。非诺贝特和二甲双胍（FENOFIBRATE AND METFORMIN）Kalina和同事们联合使用非诺贝特和二甲双胍治疗22例小儿颅咽管瘤患者。非诺贝特是一种过氧化物酶体增殖活化受体α(PPARa)激动剂，可以提高胰岛素敏感性和降低甘油三酯血清浓度。据报道，二甲双胍联合非诺贝特治疗可改善胰岛素抵抗和血脂状况。然而，这些药物的治疗并没有改善BMI的发展。催产素最近有报道称，颅咽管瘤和仅限于特定的对下丘脑结构前部的手术损伤的患者在禁食后的催产素水平降低。此外，标准早餐前后催产素唾液浓度的变化与BMI有显著相关性。有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者表现为营养引起的催产素分泌变化受损。研究人员推测，催产素药物可能对有特定的下丘脑结构前部的手术损伤的颅咽管瘤患者的神经心理障碍发挥有益的作用。在一项针对11例颅咽管瘤患者的小型试点研究中，Hoffmann和他的同事们通过单次鼻腔应用24IU的催产素来验证他们的假设。在单次鼻腔催产素给药之前，所有的颅咽管瘤患者都有可检测到催产素唾液浓度。催产素药物的耐受性很好，并导致唾液和尿液中催产素浓度的增加。在给予催产素后，相比颅咽管瘤伴下丘脑前后部病变患者，对颅咽管瘤伴对限于下丘脑前部区域下丘脑病变患者的手术在情绪识别方面（ emotional identification ）有改善。Daubenbuchel和同事们分析了颅咽管瘤患者和健康对照组中患者的催产素唾液浓度和饮食行为之间的关系。伴有下丘脑前部病变的颅咽管瘤患者和伴有下丘脑前后病变的颅咽管瘤患者存在特定的饮食行为模式。与空腹下催产素唾液浓度相比，餐后催产素唾液浓度的降低与伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者以及有不良饮食行为和饮食紊乱的颅咽管瘤患者和对照组有关。目前对长期服用催产素治疗颅咽管瘤的疗效的认识主要基于罕见的病例报道。Hsu和同事们报告，10周的催产素治疗可改善一名儿科患者的摄食过量（hyperphagia）和体重减轻，随后是38周的催产素和纳曲酮（naltrexone）联合治疗。一项针对下丘脑肥胖患者的对照随机试验(ClinicalTrials.gov identifier: NCT 02849743)目前正在测试鼻用催产素是否有助于减轻体重。下丘脑肥胖的减肥治疗（BARIATRIC TREATMENT OF HYPOTHALAMIC OBESITY）一些关于减肥干预对下丘脑肥胖患者体重发展的作用的报告已经发表，发表的结果各有不同（with mixed results）(表3)。首次经历的减肥手术的伴有下丘脑肥胖的颅咽管瘤患者显示有良好的耐受性。腹腔镜下可调节胃束带术( laparoscopic adjustable gastric banding ，LAGB)后，据报道，对颅咽管瘤患者的暴饮暴食（binge eating）行为有即刻的改善。但并没有观察到腹腔镜下可调节胃束带术（LAGB）在长期减肥方面的效果。 Bretault和同事们在他们的系统综述中分析了由颅咽管瘤治疗引起的下丘脑肥胖的减肥手术后12个月的结果。1年后，18例患者中有6例相比最初的体重，体重减轻超过20%；都是接受的Roux - en -Y胃旁路手术治疗(n =3)、袖状胃切除术,(n= 2)或胰胆分流术（biliopancreatic diversion）(n=1)。因此,袖状胃切除术,Roux - en - Y胃旁路手术,和胰胆分流术是颅咽管瘤后下丘脑肥胖的最有效的减肥干预治疗。因为伦理、医学和法律方面的担忧，减肥治疗使用侵袭性,不可逆的方法治疗小儿颅咽管瘤患者是有争议的。治疗下丘脑肥胖的其他外科干预迷走神经干切断术（truncal vagotomy）和植入深部脑刺激电极刺激双侧伏隔核（the nucleus accumbens）的病例报道，仅观察到有限的效果(见表3)。表3下丘脑肥胖的外科治疗
总结尽管新的治疗方法提供了良好的前景，但在目前发表的研究中，基于随机试验，没有任何肥胖治疗学（bariatric）疗法或药理学疗法（pharmacologic therapy）被证明是有效的。联合用药的治疗方法似乎最有前途。建议特别注意保留下丘脑的治疗方法来预防下丘脑肥胖, 注意下丘脑后区主要核团的完整性（the integrity of essential nuclei）(图3)。 
图3.在2007年KRANIOPHARYNGEOM试验中，109名儿童期起病的，招募的是主要累及前、后部(ant + post)下丘脑的，颅咽管瘤患者的体重发展。对于手术引起的下丘脑病变(HL)，其分级如前所述，无下丘脑病变（HL）;下丘脑前部的下丘脑病变不累及乳头体和下丘脑区域的乳头体背侧;以及下丘脑前后区域(即累及乳头体和乳头体背侧区)的下丘脑病变。在诊断时显示BMI SD(标准差），诊断后3次间隔(诊断后1年、3年，最后一次随访)。白色方框，诊断时的BMI和SD;阴影方框，随访1年的BMI和SD;灰色方框, 随访3年的BMI和SD;和黑色方框，最后随访时的BMI和SD。方框中间的水平线表示中间值。方框的上缘和下缘分别标记第25个和第75个百分位数。延线表示在1.5倍框长范围内的值范围。
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