HIF揭秘人体氧感知机制——全球首个口服HIF-PHI罗沙司他问世为CKD患者带来福音！

profniu 2020-09-13

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肾性贫血是慢性肾病（CKD）常见的一种并发症，其患病率高，知晓率、治疗率和达标率低。既往，临床多采用促红细胞生成素（EPO）治疗肾性贫血，但EPO的抵抗性和低反应性使其治疗存在一些不足。上世纪90年代，科学家发现了低氧诱导因子（HIF），随着研究的逐步深入，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）问世，肾性贫血治疗开启新篇章。本期我们邀请复旦大学附属华东医院叶志斌教授为大家讲解HIF的氧感知机制及HIF-PHI在临床中的应用。

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HIF-氧感知通路的研发机制与临床应用

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HIF的前世今生

上世纪90年代，科学家发现能够增加EPO转录的蛋白——HIF及其与VHL基因突变之间的相关性，揭开决定人类和大多数哺乳动物生存不可或缺的一环。后续随着研究的深入，进一步发现脯氨酰羟化酶（PHD2）可调节HIF-α的羟化过程，而这个酶也成为HIF调控通路中的关键。2019年，发现了细胞如何感知和适应氧气变化机制的三位科学家获得诺贝尔生理学或医学奖。至此，开启肾性贫血治疗新篇章。

HIF是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子，是与人类和大多数哺乳动物的氧感应和氧调节有关的重要通路。HIF是由1个氧易感亚单位α（活性部分）和1个结构性亚单位β（惰性部分）组成的异二聚体细胞转录因子。α亚单位的活性与细胞内的氧分压密切相关。人体氧分压正常时，在HIF-PHD（低氧诱导因子脯氨酰羟化酶）的调解下，HIF-α被脯氨酰羟化，然后被pVHL识别并降解。因此生理状态下，人体内的活性HIF-α是处于低水平的。而在低氧环境中，PHD2失活，HIF-α降解被抑制，HIF-a进入细胞核并与HIF-b结合形成二聚体，进而调节细胞核中与缺氧代谢相关的靶基因的转录，引起一系列代谢反应，使细胞能够应对缺氧状态，恢复氧平衡，保持氧浓度；同时保护细胞免受损伤。可见，HIF水平受HIF-PHD的调控。

细胞是否缺氧取决于细胞供氧和耗氧之间的平衡是否被打破，当耗氧大于供氧时，细胞处于缺氧状态。于CKD患者而言，机体供氧减少的同时，耗氧也减少了，细胞不处于明显缺氧状态，因此不会激活HIF通路。而HIF-PHD抑制剂（HIF-PHI）——罗沙司他，可在氧分压正常情况下，可逆性抑制HIF-PHD活性，干扰HIF-α羟化，短暂抑制HIF-α降解，促进HIF靶基因表达。由此可见，与生理性低氧的诱导过程不同，HIF-PHI并不是在低氧状态下发挥作用的。

HIF-PHI多环节调控细胞缺氧的病理生理过程

与传统ESA药物仅调控EPO通路促红细胞生成不同，HIF的促红细胞生成机制是一个综合、高效、多环节的机制。CKD患者由于肾功能障碍，EPO生成减少，铁的吸收、转运及利用障碍。而HIF-PHI可有效抑制HIF-PHD活性，维持HIF-α稳定，在促进EPO/EPOR表达的同时，还使机体内二价金属转运蛋白1（DMT1）和十二指肠细胞色素b（DCytB）水平上调增加肠道对铁的吸收，使转铁蛋白水平上调促进铁转运至全身，使转铁蛋白受体（TfR）水平上调增加红细胞对铁的摄取，使铁调素水平下调，促进铁吸收和再利用，减少细胞内铁沉积。可见，从机制上来看，相比传统EPO药物具有明显优势。

HIF-PHI带来额外获益：血压和血脂改善趋势

CKD患者存在脂代谢障碍可使脂质沉积在肾脏细胞中，在治疗肾性贫血的过程中，医生们也发现当血EPO浓度明显升高时部分患者的血压会突然增高，导致患者血压波动。针对这些问题，目前的研究发现缺氧（低氧）情况下，HIF-1α参与调控3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的降解，可减少胆固醇合成，调节脂质代谢，同时HIF-PHI可使EPO浓度在生理范围内升高，非但不会升高患者血压，还具有一定的降压作用。

对于HIF-PHI的使用，也有很多专家学者提出：低氧是侵袭性肿瘤的共同特征，许多肿瘤类型都可见HIF升高，那么罗沙司他的使用是否会增加肿瘤进展的风险呢？一项相关的动物实验研究发现，长期暴露于罗沙司他（104周）的动物模型的死亡率或肿瘤风险并没有增加，另一项针对罗沙司他对VEGF水平影响的临床研究也未明确提示罗沙司他的应用会增加肿瘤风险。

Ⅲ期临床研究表明：罗沙司他可显著纠正Hb水平，且达标率高

HIF-PHI罗沙司他为胶囊制剂，与人血浆蛋白结合度大于98%，血液透析或腹膜透析对其无明显消除作用，口服给药可被人体快速吸收，在推荐剂量，每周3次给药的情况下，不会引起明显的药物蓄积，当患者漏服时勿需补服，可按原计划继续服用下次药物。罗沙司他在人体内通过UGT1A9和CYP2C8途径被广泛代谢，代谢产物（主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他）通过粪便和尿液排出体外。相关研究发现，让健康受试者口服具有放射性标记的罗沙司他，其平均放射性回收率约96% (50% 来自粪便，46%来自尿液) 。

一项多中心、随机、开放性、阳性对照研究——806研究，证明罗沙司他在既往接受过阿法依泊汀治疗且正在接受透析的CKD患者中纠正和维持血红蛋白（Hb）水平的有效性和安全性：在基线Hb水平相似的前提下，罗沙司他对Hb的改善显著优于阿法依泊汀（P=0.037），并可将Hb持续稳定在靶目标水平。

另一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究——808研究也表明：与安慰剂相比，罗沙司他可强效纠正非透析患者的贫血症状并保持Hb水平长期稳定。该研究共纳入中国154例非透析贫血患者。结果显示，主要分析期Hb水平相对于基线的平均变化分别为罗沙司他组增加1.9±1.2 g/dl，安慰剂组下降0.4±0.8 g/dl，组间差异为2.2 g/dl [95%可信区间(CI):1.9~2.6；P <0.001]。

综上，HIF和氧感应的重大科学突破为肾性贫血的治疗带来革命性的变化。而HIF-PHI由于能够综合调控促红细胞生成，从机制上即相比传统EPO药物具有明显优势，同时可带来额外获益。在我国率先上市的HIF-PHI口服药物罗沙司他具有快速吸收、人血浆蛋白结合度高等药代动力学优势，其临床作用也已经得到III期研究的证实：相对于传统EPO对Hb的改善作用更具优势，是肾性贫血治疗的优选。