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本文转自《国际肝病》搜狐号，如有侵权请联系删除。 组织编写： 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组 0 1 背景与意义 肝癌在全球常见恶性肿瘤中排名第五，同时也是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。据统计，2015年中国肝癌患病人数为37.0万，死亡人数为32.6万，是第二位主要的肿瘤死因 [1] 。肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期。随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗在晚期肝癌的治疗方面已表现出明显优势并占据重要地位。 自2007年11月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上已经有5个靶向药物获批肝癌的适应证，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼；二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼（表1）。除了雷莫芦单抗外，这些靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。
我国晚期肝癌靶向治疗的研究始于2006年，2008年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）首次报告了索拉非尼治疗中国晚期肝癌的研究结果（ORIENTAL研究）。同年7月，原国家食品和药品监督管理局批准了索拉非尼在国内的上市。此后整整10年的时间内，索拉非尼在中国晚期肝癌的系统治疗中扮演了重要的角色，共有超过16万例的患者接受了索拉非尼的治疗。但是无论在国内、外，肝癌靶向治疗面临同样的窘境，即一线可选择的药物单一，且索拉非尼失败后缺乏有效的治疗手段。2017年12月以后，瑞戈非尼和仑伐替尼相继在中国的获批，不仅丰富了我国晚期肝癌一线治疗的选择，而且提供了可延续的后线治疗手段。此外，近几年国产靶向药物在晚期肝癌中也有不错的表现，包括阿帕替尼、多纳非尼和安罗替尼等。自2017年以来，免疫治疗成为晚期肝癌的又一重大突破。但是，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效欠佳，而与抗血管生成靶向药物的联合使用则进一步提高了晚期肝癌的疗效。因此，在免疫治疗时代，持续的抗血管靶向治疗仍然是晚期肝癌治疗的重要策略。 本文将结合我国肝癌的发病特点、临床研究数据、专家的实践经验，阐述我国肝癌靶向治疗在使用规范、药物剂量选择、不良反应处理、疗效评价、疗效预测以及多学科协作等多方面取得的共识，协助医生、患者、医疗服务机构及健康保障政策制定者对肝癌的靶向治疗及综合治疗进行决策。本共识采用的循证医学证据等级和推荐等级主要参考2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）肝癌指南 [2] 及2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南 [3] 所采用的相应标准，并结合中国实际情况而综合制订的。包括5级证据等级和4级推荐等级（表2，表3）。
0 2 晚期肝细胞癌靶向药物治疗选择 2.1 靶向药物单药治疗 专家意见1：对于不适合局部处理的局部晚期和晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），可选择索拉非尼（1级推荐，1类证据）、仑伐替尼（1级推荐，1类证据）；也可考虑多纳非尼（2级推荐，1类证据，药品未上市）；慎重选择阿帕替尼（3级推荐，2类证据）、安罗替尼（3级推荐，3类证据）。 专家意见2：对于不适合局部处理的局部晚期和晚期HCC的二线治疗，可选择瑞戈非尼（1级推荐，1类证据）；也可考虑阿帕替尼（2级推荐，1类证据，未获得适应证）、卡博替尼（2级推荐，1类证据，国内未上市）、雷莫芦单抗（2级推荐，1类证据，国内未上市）；慎重选择安罗替尼（3级推荐，3类证据）。 截至现在，抗血管生成靶向药物仍然是晚期HCC药物治疗的基石。对于HCC，中国只批准了3种靶向治疗药物：一线治疗的索拉非尼及仑伐替尼，二线治疗的瑞戈非尼。 SHARP研究 [4] 和ORIENTAL研究 [5] 证实索拉非尼在晚期HCC一线治疗中疗效，不良反应可耐受。SHARP研究共入组602例患者，研究的主要终点是中位总生存期（overall survival，OS），索拉非尼和安慰剂组的中位OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69）。中位疾病进展时间（time to progression，TTP）分别为5.5个月和2.8个月。亚太地区进行的 ORIENTAL 研究共入组271例患者，按 2∶1 随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68）；中位TTP分别为2.8个月和1.4个月。虽然东西方研究入组人群存在差异，但索拉非尼对总生存的获益基本相同。 REFLECT研究 [6] 入组了954例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。两组的中位OS分别是13.6个月和12.3个月，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，达到了研究的主要终点。两组患者无进展生存期（progression free survival，PFS）分别是7.4个月和3.7个月。在对大陆（内陆）、台湾、香港的亚组分析中，仑伐替尼和索拉非尼组各入组144例，OS分别是15.0个月和10.2个月；PFS分别是9.2个月和3.6个月，提示两组患者生存结果可能存在差异；但此亚组并不是研究预设的亚组，未来需要开展针对此人群的前瞻性研究进一步验证。 除此以外，其他小分子药物多纳非尼、阿帕替尼、安罗替尼等在HCC一线治疗中进行了探索。2020年ASCO年会上报道了ZGDH3研究 [7] 结果，668例患者随机接受多纳非尼或索拉非尼治疗。主要研究终点是意向性治疗人群的OS，两组中位OS分别是12.1个月和10.3个月。次要终点：PFS分别是3.7个月和3.6个月（P=0.0446）；有效率分别是4.6%和2.7%（P=0.2448）。3级以上治疗相关不良事件（treatment related adverse events，TRAE）发生率分别是57.4%和67.5%（P=0.0082）。多纳非尼较索拉非尼能够延长生存期，不良反应发生率更低。但多纳非尼尚未在国内上市，本共识作为2级推荐。 阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究共入组121例患者，分别接受阿帕替尼750mg，一日一次治疗，以及850mg，一日一次治疗 [8] 。中位TTP分别为3.32个月和4.21个月，中位OS分别为9.82个月和9.71个月；上述各项指标的组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。该研究推荐口服阿帕替尼750mg，一日一次作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。 二线治疗方面，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼及雷莫芦单抗都有相应的Ⅲ期临床研究证实其有效性。 RESORCE研究纳入了573例无法切除的索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，按2∶1随机接受瑞戈非尼或最佳支持治疗 [9] 。试验组和对照组的中位OS分别为 10.6个月和7.8个月（HR = 0.63）；中位PFS分别为 3.1个月和 1.5个月，有效率分别为10.6%和4.1%。 2020年ASCO年会上报告了阿帕替尼二线治疗晚期HCC的AHELP研究 [10] 。这项研究在中国31个中心进行，2014年4月至2017年5月共入组393例患者，按2∶1随机接受阿帕替尼750mg或安慰剂治疗。两组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月（P=0.0476），中位PFS分别为4.5个月和1.9个月（P＜0.0001），有效率分别为10.7%和1.5%。阿帕替尼组最常见的3~4级TRAE是高血压（27.6%）、手足皮肤反应（17.9%）、血小板降低（13.2%）和中性粒细胞减少（10.5%）。阿帕替尼可以改善晚期HCC患者二线治疗的OS和PFS，但不良反应发生率偏高。 CELESTIAL研究入组707例经过治疗的晚期HCC患者，按2∶1随机接受卡博替尼或安慰剂治疗，两组患者的中位OS分别是10.2个月和8个月；中位PFS分别是5.2个月和1.9个月 [11] 。REACH-2研究入组292例索拉非尼治疗失败甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）≥400µg/L的晚期HCC患者，按2∶1随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗 [12] 。雷莫芦单抗和安慰剂组的中位OS分别为8.5个月和7.3个月，中位PFS分别为2.8个月和1.6个月。REACH-2研究的另一个意义在于，发现雷莫芦单抗的获益人群为AFP≥400µg/L患者，AFP可作为获益人群筛选的生物学标志物。 阿帕替尼没有获得HCC的适应证，卡博替尼和雷莫芦单抗均未在国内上市，共识中作为2级推荐。 2019年欧洲肿瘤学会年会报道了安罗替尼治疗晚期HCC的单中心Ⅱ 期临床研究 [13] 。研究入组48例患者，分为两个队列，26例患者为一线治疗，22例患者为二线以上治疗。两个队列的12周无进展生存率分别为80.8%和58.8%，中位TTP分别为5.5个月和4.0个月。队列1的中位OS为10.8个月，队列2的中位OS未达到，初步显示出安罗替尼治疗HCC的有效性。 2.2 靶向药物与其他药物的联合 2.2.1 靶向药物和免疫检查点抑制剂联合应用 专家意见3：对于不适合局部处理的局部晚期和转移性HCC且肝功能Child-Pugh A级患者，一线治疗可选择贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（1级推荐，1类证据）；也可以谨慎选择抗血管生成靶向药物（贝伐珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂）联合免疫检查点抑制剂的其他组合方案（2级推荐，3类证据）。 近年来，免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等已显示明确的疗效。2017年免疫检查点抑制剂单药率先在晚期HCC的二线治疗中获得突破。此后免疫检查点抑制剂针对晚期HCC开展了多项临床研究，特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的新模式已成为肝癌治疗的研究热点领域。随机Ⅲ期IMBrave 150研究采用阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合贝伐珠单抗与索拉非尼进行随机对照研究，主要研究终点OS和PFS均显著延 长[14] 。联合治疗的客观有效率（objective response rate，ORR）为27%，显著优于索拉非尼组12%（P＜0.0001）。联合组3~4级TRAE发生率为36%，低于索拉非尼组（46%）。该研究结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为肝功能Child-Pugh A级晚期HCC患者一线治疗的新选择。 此外，多项抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂的Ⅰ/Ⅰb期研究已有初步结果。Keynote 524研究探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗的效果，共入组100例患者；2020年 ASCO大会上更新结果显示，基于实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1），ORR为36% （95% CI=26.6~46.2），中位OS为22.0个月（95% CI= 20.4~NE）， 中位PFS为8.6个月（95%CI= 7.1~9.7） [15] 。≥3级TRAE发生率为67%；≥4级TRAE发生率为 4%，最常见的3级TRAE是高血压（17%）。除此之外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗等研究已报告其初步结果，报道的ORR在26%~54.2%，但是因开展研究时间均较短，生存结果多数仍不成熟[16-18] 。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科进行的信迪利单抗联合不同剂量IBI305（贝伐珠单抗类似物）治疗晚期HCC安全性和有效性的临床研究，该研究共入组50例患者，初步结果显示：低剂量组（7.5mg/kg）ORR 24.1%，高剂量组（15mg/kg）ORR 33.3%。治疗期间的TRAE大多为1~2级，≥3级TRAE发生率为12%，两种剂量的安全性均良好 [19] 。基于抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期HCC治疗的疗效，目前有多项随机对照研究探索最佳联合治疗方案。如帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼的随机Ⅲ期研究均在进行之中。 鉴于联合治疗覆盖了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的不良反应，在临床使用过程中，应严格筛选患者，关注患者的肝功能、出血和不良反应风险。对于伴有病毒性肝炎的患者，治疗前和治疗中积极配合抗病毒治疗，治疗中密切监测病毒载量。另外需要注意的是，联合治疗TRAE发生率高于单药治疗，特别在免疫治疗联合多靶点小分子TKI时，≥3级TRAE发生率偏高。一般联合用药剂量较单药剂量适当有所下调（具体联合使用剂量应以各联合方案研究中探索的推荐剂量为准），以确保安全性，如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼研究中阿帕替尼推荐用量仅为250mg。 2.2.2 靶向药物和其他药物联合 专家意见4：目前研究未证实多种靶向药物联合或者化疗联合靶向药物可显著改善生存，因此不推荐与其他药物联合使用（不推荐，1类证据）。 2014年的一项随机对照Ⅲ期临床研究（SEARCH）表明，晚期HCC患者使用索拉非尼联合厄洛替尼较联合安慰剂治疗，并不能提高总生存期 [20] 。Abou-Alfa等 [21] 进行了一项索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼单药治疗晚期HCC的Ⅲ期随机对照研究（GALGB 80802）。结果显示：联合用药组与单药组中位OS分别为8.9个月和10.5个月，无明显差异。索拉非尼联合其他化疗药物包括吉西他滨 [22] 、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU） [23] 的Ⅱ期研究显示，ORR为3%~4%，中位OS 11.6~13.7个月，中位TTP为3.6~8.0个月。Liu等 [24] 进行了一项多中心、开放单臂研究，采用索拉非尼联合吉西他滨及奥沙利铂方案治疗晚期HCC。结果显示：中位OS 15.7个月，中位TTP 10.3个月。上述单臂Ⅱ期研究样本量较少，结果仍需大样本随机对照研究加以证实。 0 3 外科手术联合靶向药物在肝癌临床治疗中的应用和价值 3.1 肝癌根治性切除术后靶向药物治疗 专家意见5：对于低危复发患者[巴塞罗那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC） 0期，A期]，根治切除术后无需辅助靶向治疗（1级推荐，1类证据）。 专家意见6：对于高危复发患者（BCLC B期，C期，或合并微血管侵犯、低分化、卫星结节等高危因素），根治性切除术后可考虑口服索拉非尼400mg，一日两次，至少半年（3级推荐，3类证据）。 SHARP研究及ORIENTAL研究的结果确立了索拉非尼在进展期HCC治疗中的地位，成为晚期HCC的标准一线治疗方案，同时也开启了HCC系统综合治疗的新时代。然而，随后开展的索拉非尼应用于HCC根治术后辅助治疗的全球多中心 Ⅲ 期临床研究（STORM研究）并未达到预期的效果 [25] 。该研究是目前为止，肝癌辅助治疗领域样本量最大的前瞻性随机对照研究，共入组1114例性根治性切除术后患者，随机分入索拉非尼组（556例）及安慰剂对照组（558例），结果显示两组患者的中位PFS及OS无统计学差异。提示根治术后应用索拉非尼辅助治疗并不能降低复发率及提高总生存。但是很多学者指出，STORM研究在设计上存在不足，由于入组了过多低危复发的HCC患者，使得索拉非尼对复发的保护作用被稀释，未能到达统计学差异。一项来自中国台湾地区的研究结果显示：将合并有高危复发风险（低分化，微血管侵犯，卫星结节）的患者分为两组，索拉非尼组在术后给予索拉非尼400mg，一日一次持续4个月；对照组仅给予必要的抗病毒及支持治疗。结果显示：索拉非尼组患者复发率明显低于对照组（29.4% 比 70.7%，P=0.032），多因素分析提示索拉非尼是术后复发的独立影响因素 [26] 。东方肝胆医院程树群教授团队的一项包含728例患者回顾性研究显示：对于合并微血管侵犯的患者，根治术后辅助应用索拉非尼可显著改善PFS及OS [27] 。另3项分别来自四川大学华西医院、中山大学肿瘤医院及昆明医科大学附属第一医院的研究显示：根治术后索拉非尼辅助治疗可改善中期及进展期（BCLC B期、C期）HCC的OS，且耐受性良好。上述的研究结果均显示：对于高危复发患者，索拉非尼可以减少复发，改善生存 [28-30] 。但是，上述研究或样本量较小或为回顾性研究，证据级别较低，仍需设计良好的大样本、前瞻性、随机多中心临床研究验证。 3.2 肝癌肝移植术后靶向药物治疗 专家意见7：对于肝癌肝移植术后复发不可切除患者，建议使用靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼等联合肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射频消融等综合治疗，并建议使用西罗莫司为基础的免疫抑制方案（1级推荐，2类证据）。 专家意见8：对于具有下列任一危险因素:超越米兰标准、低分化肝癌、脉管瘤栓（包括大体和镜下）、淋巴结转移的肝移植患者，可谨慎考虑术后行靶向药物辅助治疗降低复发风险（3级推荐，4类证据）。 3.2.1 肝癌肝移植术后复发治疗：多项临床研究结果显示，对于HCC肝移植术后复发不可切除的患者，可以考虑行靶向药物如索拉非尼全身治疗或结合TACE、射频消融等治疗，以使患者得到生存获益 [31-35] 。一线靶向药物索拉非尼失败后改用肝癌二线靶向药物瑞戈非尼仍可能使患者生存获益 [36] 。 肝移植术后常用的免疫抑制剂为钙调磷酸酶抑制剂，主要代表性药物有环孢素和他克莫司，但此类药物是肝癌肝移植术后复发的独立危险因素 [37, 38] 。有研究发现使用雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率显著低于使用钙调磷酸酶抑制剂的受者，其中使用西罗莫司的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率更低。对肝移植后肝癌复发的受者，建议以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，结合靶向药物索拉非尼全身治疗 [39,40] 。 对于程序性死亡因子-1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗类靶向药物由于有提高免疫系统功能的作用，有潜在破坏免疫抑制状态，出现机体排斥移植物的不良后果，故不推荐使用。近年获批肝癌治疗靶向药物仑伐替尼对进展期HCC有疗效，但在肝癌肝移植术后复发疗效尚缺乏临床试验研究支持。 3.2.2 肝癌肝移植术后辅助治疗：对于肿瘤具有复发高危因素，例如肿瘤分期超越米兰标准、低分化肝癌、脉管瘤栓（包括大体和镜下）、淋巴结转移的患者术后行辅助全身治疗包括：靶向药物索拉非尼以及多柔比星、吉西他滨、顺铂等化疗药物。对超越米兰标准肝癌肝移植患者术后辅助治疗的非随机对照研究显示：口服索拉非尼效果优于对照的口服吉西他滨，对于具高危因素肝癌肝移植患者可以考虑口服靶向药物索拉非尼作为辅助治疗 [41-43] 。结合 放射性碘（131 I）的靶向药物美妥昔单克隆抗体licartin也被认为是较有前景的辅助治疗药物，但同样缺乏大样本前瞻性随机对照研究的支持。 0 4 局部治疗联合靶向药物在肝癌临床治疗中的应用和价值 4.1 局部消融联合靶向药物治疗 专家意见9：对于早期肝癌患者，不推荐消融根治性治疗后给予靶向药物辅助治疗（不推荐，1类证据）。 消融治疗是早期肝癌的根治性方法之一，其具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切、可重复性的优点。对于中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌患者（即单个肿瘤、直径≤5.0cm；或2~3个肿瘤、最大直径≤3.0cm）；无血管侵犯、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移、肝功能分级Child-Pugh A/B级的患者，可获得根治性的治疗效 果[44] 。因此消融联合靶向治疗的研究主要集中在预防疾病复发领域。目前证据不推荐根治性消融后的患者，术后应用靶向药物辅助治疗。STORM 研究比较手术切除（900例）和局部消融（214例）完全缓解的HCC患者，分为术后辅助索拉非尼组和安慰剂组，202个中心的1114例患者按1∶1随机分配。结果显示：两组患者的中位PFS无显著差异，分别为33.3个月和33.7个月[25] 。有关仑伐替尼、瑞戈非尼的随机对照试验研究尚未开展。 晚期肝癌的姑息消融治疗目前处于探索阶段，有研究表明，对于BCLC C期HCC患者，在TACE联合索拉非尼的治疗基础上联合消融，可能获得更长地生存时间 [45] 。 4.2 放疗联合靶向药物治疗 专家意见10：对于局部晚期肝癌患者，建议肝内病灶放疗同时谨慎使用索拉非尼，可考虑序贯索拉非尼，推荐开展相关临床研究（3级推荐，3类证据）。 专家意见11：对于晚期肿瘤患者接受靶向治疗时，可考虑同步对寡转移病灶进行立体定向放疗（3级推荐，3类证据）。 放疗联合靶向治疗的相关研究主要集中于中晚期肝癌，目前缺乏高质量的研究结果。一项Ⅱ期研究入组了40例不可切除且不适合接受TACE治疗的局部晚期肝癌患者，给予肝脏病灶常规放疗同步联合索拉非尼治疗，并序贯服用索拉非尼直至疾病进展 [46] 。全组患者放疗后1个月时的ORR达到了55%，2年总生存率及照射野内无进展生存率分别为32%和39%。但≥2级肝脏毒性的发生率达到了35%，包括3例死亡，提示同步治疗存在较大的潜在风险。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院发表的回顾性分析发现 [47] ，尽管在单纯放疗联合TACE治疗的基础上同步加用索拉非尼可以延长患者的PFS，但3级TRAE的发生率明显更高。RTOG1112是一项正在进行的局部晚期肝癌患者索拉非尼对比索拉非尼联合肝内病灶立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的Ⅲ期多中心随机研究，结果值得期待。 在序贯治疗方面，韩国开展的一项Ⅱ期研究入组了47例BCLC C期肝癌患者 [48] 。患者接受肝内病灶的常规分割放疗，在放疗的前、后5天给予持续的5-FU及四氢叶酸肝动脉泵注化疗，并于放疗结束后4周开始口服索拉非尼。全组患者的中位OS达到了24.6个月 （95%CI=10.9~38.4），不良反应总体可耐受。日本开展的一项回顾性分析也获得了类似结果，提示肝内病灶放疗联合肝动脉泵注化疗后序贯口服索拉非尼，可能具有生存获益[49 ] 。 对转移性肝癌患者，一项前瞻研究在60例肝癌肺转移患者中对比了索拉非尼联合肺内病灶SBRT与单纯SBRT的疗效 [50] 。研究发现，联合治疗的中位PFS及OS均优于单纯SBRT，且毒性反应可耐受，提示可以在晚期肿瘤靶向治疗的同时给予寡转移病灶SBRT。 4.3 经动脉化疗栓塞联合靶向药物治疗 专家意见12：对于肝功能状态良好合并门静脉癌栓的晚期肝癌,尤其是合并门静脉主干癌栓的患者，建议给予FOLFOX化疗方案的肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）联合索拉非尼治疗（1级推荐，1类证据）。也可考虑TACE联合靶向药物治疗（2级推荐，4类证据）。 专家意见13：对于肝功能状态良好，合并肝外转移的部分晚期肝癌患者，在分子靶向药物治疗的基础上，可尝试联合TACE治疗（3级推荐，4类证据）。 专家意见14：对于不可切除的早、中期肝癌患者，可考虑采用TACE联合索拉非尼以改善无疾病进展生存期（3级推荐，2类证据）。 4.3.1 早、中期肝癌：部分早、中期肝癌，因为年龄或肝功能储备的原因，不适宜行外科手术切除，可以行TACE治疗。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（SPACE）中，共入组了307例亚太地区和欧洲的中期肝癌患者，药物洗脱球囊（drug eluting balloon，DEB）-TACE与索拉非尼联合应用具有较好的耐受性。但是，DEB-TACE联合索拉非尼组患者的中位TTP为169天（95%CI=166~219 天），相比对照组患者的中位TTP为166 天（95%CI=113~168 天），HR为0.797 （95%CI=0.588~1.080, 单侧 P=0.072）。DEB-TACE联合索拉非尼未能延长患者的TTP [51] 。2017年，Meyer等 [52] 发表的Ⅲ期临床研究（TACE2）中，纳入英国20家医院，399例BCLC B期的欧洲患者，DEB-TACE联合索拉非尼治疗组患者的中位PFS 238天（95%CI=221.0~281.0天，相比对照组患者的 中位PFS 235天（95%CI=209.0~322.0天），HR 0.99（95%CI=0.77~1.27，P=0.9400）。DEB-TACE联合索拉非尼未能改善患者的PFS。 2019年Kudo等 [53] 发表的Ⅱ 期临床研究（TACTICS）中，入组了33家日本医院，197例不可切除的原发性肝癌患者，肿瘤最大直径不超过10cm，数目不超过10个，无血管侵犯及肝外转移，其中，38%为BCLC A期，50%为BCLC B期患者。在该研究中，除了OS外，采用了共同主要观察终点PFS，与传统的PFS设定不同，此项研究中采用至疾病无法治疗的进展时间 [time to untreatable （unTACEable）progression，TTUP]来计算PFS。这是一种延缓了“导致疾病治疗策略改变”时间的研究设计，符合真实世界里肝癌TACE治疗的实际情况。即在治疗过程中，如果肝内出现新发病灶，但是依旧能从继续TACE治疗中获益，则不应停止TACE治疗，从而延长了患者接受有效治疗的时间。该研究结果显示：常规TACE联合索拉非尼组患者的中位PFS达到了25.2个月，相对于常规TACE组患者中位PFS 13.5个月的HR为0.59 （95%CI=0.4~0.87，P=0.0060）。该研究结果显示在无血管侵犯、无肝外转移、不可切除的早中期肝癌患者中，采用TACE联合索拉非尼能够提高临床疗效。但是，该研究是一项Ⅱ期临床研究。因此，我们建议作为3级推荐。 4.3.2 合并有门静脉癌栓和肝外转移的晚期肝癌：晚期肝癌的个体差异性很大。对于肝功能良好的患者，TACE治疗依旧是重要的治疗方法。多项回顾性研究以及Meta分析结果显示：TACE联合索拉非尼比单纯TACE能够改善晚期肝癌患者的生存获益 [54-56] 。 Zhang 等 [55] 报道的系统回顾与Meta分析的结果中，在合并有门静脉癌栓的情况下，TACE与索拉非尼联合治疗比单纯TACE有更好的肿瘤ORR（OR=3.59，95%CI=1.74~7.39；I2=21%，P=0.0005）和疾病控制率（OR=4.72，95%CI=1.75~12.72；I2=56%，P=0.0020）。相比单纯TACE，TACE与索拉非尼联合治疗提高了患者的6个月和1年的OS（HR=0.62；95%CI=0.51~0.75；I2=30%，P＜0.000 01）。 Yoo 等 [57] 报道了一项251例合并肝外转移的晚期肝癌回顾性研究，分析了以TACE治疗为基础，包括联合索拉非尼的各种治疗方法。以及TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的报道 [58] 。结果均提示：TACE联合分子靶向药物的疗效优于单纯TACE。 虽然Choi等 [59] 报道在合并门静脉癌栓或/和肝外转移的晚期肝癌中，TACE联合索拉非尼比单纯索拉非尼能够延长患者的TTP（2.7个月比 2.1个月，P=0.011），但是OS（9.1个月比 6.7 个月，P=0.2100）获益并不明确。而目前尚缺乏TACE联合靶向药物与单独使用靶向药物的前瞻性的Ⅲ期临床对照研究 [60] 。因此，TACE联合分子靶向药物在晚期肝癌中的应用仍存有争议。 对于合并有门静脉癌栓的晚期肝癌患者， HAIC是另一项重要的介入治疗方法 [61] 。2018年，Kudo等 [62] 在Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表了一项开放、随机对照的Ⅲ期临床研究（SILIUS研究），入组了31家日本医疗机构，206例合并有门静脉癌栓的晚期肝癌患者。研究比较了小剂量顺铂、5-FU为化疗方案的HAIC联合索拉非尼与单纯索拉非尼的疗效。结果显示：联合治疗组患者的中位OS 11.8个月（9.1~14.5个月）和索拉非尼治疗组11.5个月（95%CI=18.2~14.8），HR为1.009 （95% CI=10.743~1.371，P=0.9550）。两组比较差异无统计学意义。但是，在根据门静脉癌栓累及范围的分层研究中，如果癌栓累及到门静脉主干，联合治疗组患者的中位OS为11.4个月（95% CI=7.0~15.9个月），单纯索拉非尼治疗组患者的中位OS为6.5个月（95%CI=4.5~8.4个月），两组比较差异有统计学意义（HR=0.493，95%CI=0.240~1.014；P=0.0500）。SILIUS研究结果显示：在改善TTP方面，联合治疗组5.3个月（95%CI=3.9~6.7个月）要优于单纯索拉非尼治疗组3.5个月（95%CI=2.5~4.6个月），两组比较差异有统计学意义。HR为0.645 （95%CI=0.477~0.872， P=0.0040）。 2019年， He等 [63] 在JAMA Oncology上发表一项以中国肝癌患者为研究对象，5家医院参与的随机、开放、平行分组的Ⅲ期临床研究。结果显示，以FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼治疗的OS及PFS优于单独使用索拉非尼治疗。该项研究共纳入了247例合并有门静脉癌栓晚期肝癌患者，以Vp3-Vp4为主（80.6%）。HAIC联合索拉非尼组有16例患者转化成外科手术切除，单纯索拉非尼组1例转化为外科手术切除。联合组的中位OS为13.37个月，单纯索拉非尼组的中位OS为7.13个月，HR为0.35（95%CI=0.26~0.48，P＜0.01）。联合组的PFS为7.03个月（95%CI=6.05~8.02个月），索拉非尼组的PFS为2.6个月（95%CI= 2.15~3.05个月），HR为0.33（95% CI= 0.25~0.43， P＜0.001）。且在亚组分析研究中，从门静脉分支癌栓到主干癌栓均显示出以FOLFOX为化疗方案的HAIC联合索拉非尼治疗优于单纯索拉非尼治疗。中位OS方面，Vp1~2∶18.17个月（95%CI=11.19~25.15）比 10.87个月 (95%CI=6.79~14.95，P=0.002)；Vp3: 13.47个月（95%CI=9.83~17.1）比 6.27个月（95%CI=4.81~7.73， P＜0.001）；Vp4: 9.47个月（95%CI=5.97~12.96）比 5.5 个月（95%CI =3.62~7.38，P＜0.001）。 0 5 靶向药物剂量选择与不良反应处理 5.1 靶向药物剂量选择 专家意见15：建议靶向药物按照标准剂量作为起始剂量（1级推荐，1类证据）。对于肝储备功能Child-Pugh B/C 级，合并肾功能不全，体重<50kg或索拉非尼治疗期间出现过2~3级TRAE的患者，可在二线应用瑞戈非尼时起始剂量调整为120mg 或80mg（3级推荐，3类证据）。 随机对照的Ⅲ期临床研究以及上市后真实世界研究均显示：索拉非尼按照标准剂量应用耐受性好 [4, 5,64, 65] 。仑伐替尼因在国内上市时间短，上市后安全性数据还需要进一步收集 [6] 。瑞戈非尼在肝癌的Ⅲ期研究中的耐受性与晚期结直肠癌相似 [9] 。晚期结直肠癌的真实世界研究发现，由于手足皮肤反应、疲乏等TRAE导致过早停止了瑞戈非尼治疗。这些TRAE一般发生在治疗的早期阶段。多项Ⅱ期研究结果表明：在用药第1周期适当地减量起始，在第2周期及以后调整到标准剂量继续治疗，不影响瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的疗效，且能减少部分严重不良反应的发生 [66-68] 。目前还缺乏瑞戈非尼在国内晚期肝癌真实世界研究数据。日本和韩国晚期肝癌的小样本回顾性研究发现，对于肝储备功能Child-Pugh B/C 级合并肾功能不全、体重＜50kg或索拉非尼治疗期间出现过2或3级TRAE的患者，临床医生往往在二线应用瑞戈非尼时将起始剂量调整为120mg或80mg [69, 70] 。另一项回顾性研究发现：首月服用瑞戈非尼的相对剂量强度≥50%的患者OS和PFS显著长于＜50%的患者 [71] 。2020年ASCO的胃肠道肿瘤研讨会议报道了正在进行的大型前瞻性真实世界研究（REFINE）的中期分析结果显示：入组的500例患者中，大多数仅接受过索拉非尼治疗；与Ⅲ期研究入组患者相比，更多患者PS评分>1分或肝储备功能为Child-Pugh B级；仅57%患者以160mg作为起始剂量；13%、28%和2%的患者分别以120mg、80mg和40mg作为起始剂量；与瑞戈非尼相关的TRAE发生率为66%，3级以上TRAE仅21%，低于Ⅲ期研究中的报道（分别为93%和50%）；75%患者在治疗的前8周出现TRAE；83%因TRAE导致的减量也发生在治疗的前8周；中位PFS与RESORCE报道的相似 （3.7 个月比 3.1个月）；中位OS比RESORCE报道的更长（13.2个月比10.6个月）[72] 。 5.2 靶向药物不良反应处理 专家意见16：对于常见不良反应需要遵循用药前宣教、用药中密切观察、重点关注原则；常见不良反应包括：手足皮肤反应、高血压、腹泻等；对于严重不良反应需就诊专业科室（1级推荐，1类证据）。 目前肝癌常用的靶向药物均为抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）为主的多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，不良反应可累及全身多个系统和器官。在肝癌治疗中常见的不良反应包括：疲乏、腹泻、手足皮肤反应、高血压、厌食、体重下降、蛋白尿等，其他还包括恶心、呕吐、声音嘶哑、低蛋白血症、贫血、血小板计数下降、白细胞计数下降、肝功能异常等。可能危及生命的不良反应包括：充血性心力衰竭、心肌缺血/梗死、高血压危象、胃肠道穿孔/出血、气道/颅内出血等。应根据不良反应发生程度采取暂停给药、减量给药或永久停药。建议用药前进行健康宣教，告知患者可能发生的不良反应的表现并采取适当的预防措施（如鼓励患者适度进行身体锻炼，预防性应用皮肤尿素软膏、调整饮食结构避免腹泻便秘等发生），用药过程中特别是用药早期需监测血压，至少每周1次。出现症状及时就医进行专科治疗。 5.3 中医药处理不良反应 专家意见17：可选用中药治疗靶向药物相关皮肤黏膜毒性反应以及靶向药物相关腹泻（1级推荐，2类证据）。 专家意见18：中医药治疗癌症相关疲乏疗效确切，针对靶向药物治疗导致的疲乏，推荐优先开展高质量的相关临床研究（2级推荐，1类证据）。 中医药治疗肝癌靶向药物所致的皮肤黏膜不良反应有优势。具有清热利湿、活血化瘀功效的中药复方外洗治疗手足皮肤反应可以达到80%~95%的有效率，对皮疹及黏膜炎也有较好的疗效，可有效减少靶向药物因皮肤毒副作用所导致的减量或停药 [73] 。中医药对治疗靶向药物导致的腹泻有效。具有疏肝健脾、利水渗湿功效的中药复方可有效缓解靶向药物相关腹泻。有研究证实中药不仅可以改善腹泻，还可以协同增加靶向药物的抗肿瘤作用 [74] ，为口服中药联合靶向药物临床治疗方案的可行性提供了依据。中药对改善癌症相关疲乏有一定作用，临床常用补益类中药解决癌性疲乏 [75] ，此类中药有望改善靶向药物相关疲乏，但仍需更多高级别证据支持。 0 6 靶向药物治疗的疗效评价 专家意见19：对于HCC靶向治疗患者，多采用RECIST 1.1标准进行疗效评价，但改良RECIST标准（modified RECIST，mRECIST）可更客观反映靶向药物近期疗效，可联合使用（1级推荐，1类证据）（表4）。
RECIST 1.1是国际公认的恶性肿瘤疗效评估准则。抗血管靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼是目前晚期原发性HCC的重要治疗手段，主要通过抑制肿瘤血管新生等起抗肿瘤作用。由于血供减少，肿瘤坏死、液化，CT或MRI多表现为动脉期强化程度减弱，而并非肿瘤缩小。此外，消融、栓塞、放疗等局部治疗后，影像上也可因肿瘤坏死表现为体积无变化甚至增大。因此，以肿瘤直径为评估要素的RECIST标准不能客观反映靶向药物的实际疗效，具有一定局限性。 基于上述问题，2009年美国肝脏学会提出了mRECIST标准。测量增强CT或MRI动脉期肿瘤强化区最大径，可更客观地评价靶向药物疗效。研究显示mRECIST标准评估的ORR是HCC靶向治疗的独立预后因素。相较于RECIST标准，采用mRECIST标准评价索拉非尼疗效，ORR由6.5%提高到了9.2~17.5% [62, 76] 。仑伐替尼或索拉非尼治疗有效者OS可达22.4个月，较无效者延长了11个月（P＜0.001） [77] 。局部治疗中，mRECIST标准评估有效者死亡风险降低了61% （P＜0.0001）[78] ，与预后的相关性优于RECIST标准[79] 。仑伐替尼等多项Ⅲ期研究中曾采用mRECIST标准作为靶向治疗疗效评价依据。 综上，mRECIST标准可更客观地通过近期疗效反映远期生存，更有利于指导临床实践，可用于肝癌靶向药物疗效评价。选择靶病灶时建议选取可重复测量的动脉期强化病灶，避免坏死区。门脉癌栓及腹水不可作为靶病灶，但可作为非靶病灶随访。 0 7 靶向药物的疗效预测因子 专家意见20：对于接受索拉非尼治疗的HCC患者，治疗前可将肝炎病毒情况及外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值等因素纳入疗效考量（3级推荐，4类证据）。 专家意见21：索拉非尼治疗过程中不良反应的表现和程度以及AFP水平的动态变化可能对疗效有一定预测作用（3级推荐，4类证据）。目前肝癌标志物的研究以诊断性为主。针对靶向药物治疗的疗效预测相关研究相对较少，索拉非尼为主要研究对象。 现有研究显示：索拉非尼不良反应与HCC患者的预后具有显著相关性，其中手足皮肤反应与预后的关系最为密切。最近一项涉及1017例患者的meta分析发现，手足皮肤反应与索拉非尼疗效和疾病进展时间显著相关 [80] 。此外，一项以SHARP及ORIENTAL Ⅲ期研究为基础的回顾性分析显示：索拉非尼对丙肝病毒相关性HCC更有效，其机制可能与病毒持续复制所导致的炎症状态相关 [81] 。而乙肝病毒感染者多接受抗病毒治疗，病毒复制水平较低，因此感染与否并不影响索拉非尼疗效。 在生物预测因子方面，一项研究显示：接受索拉非尼治疗6~8周内AFP水平下降超过20%的患者疗效及预后更好。Marisi等 [82] 报道的回顾性分析表明，早期出现AFP水平下降的患者靶向治疗ORR更高（33%比8%），OS也更长（15.3个月比4.1个月）。而基于SHARP及ORIENTAL研究的回顾性分析还发现：外周血中性粒细胞与淋巴细胞绝对值的比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）较低的患者OS更长，且更易从索拉非尼治疗中获益 [81] 。NLR是反映机体内环境中炎症的动态指标，可以评估促肿瘤炎症反应与抗肿瘤免疫反应之间的平衡状态。但目前对NLR阈值的界定缺乏统一标准，其疗效预测价值还需进一步探讨。 0 8 多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）在HCC靶向治疗中的作用 目前，恶性肿瘤的多学科综合诊疗已成为国内外临床肿瘤治疗的重要模式。建立肝癌MDT有助于避免单学科治疗的局限性，从全局把握诊疗方向，为患者制订最合理的个体化治疗方案。MDT诊疗模式要贯穿于患者的整个诊疗过程。 HCC病因多样，肿瘤异质性大,病情复杂，单一学科往往无法给患者提供综合性、精准化和个体化的治疗方案，诊疗的各个关键节点都需要MDT共同决策。准确的肿瘤评价和临床分期是精准治疗的前提。部分患者可通过病理活检或分子病理诊断得到更合理的治疗方案。接受靶向治疗的中晚期HCC患者，经常需要和其他治疗方式联合应用，如TACE、局部消融治疗、外照射放疗等。MDT可通过多学科配合，制订合理的联合治疗 方案[44, 83, 84] 。90%以上的HCC患者伴有慢性肝病或肝硬化背景，患者的肝功能也会影响靶向治疗的决策和实施，肝病专科医师或消化内科医师的参与有助于控制肝脏基础疾病、改善肝功能，提高靶向治疗疗效 [85] 。分子靶向治疗不良反应的控制需要肝病科、皮肤科和中医科等各科室协同参与。 积极合理开展MDT，可以在规范化的基础上为患者制订精准化、微创化、个体化的临床诊疗方案，从而提高患者生活质量，改善患者总体生存。 0 9 小结和展望 近年来，上述众多分子靶向药物的上市为提升晚期肝癌患者的生存期和生存获益带来了希望。由于肝癌发生发展具有多种机制并受多种因素影响，多种手段以及药物的联合治疗将是不远的将来针对晚期肝癌患者治疗的趋势。除此之外，随着更多肝癌生物标志物和高效、低毒的靶向药物的面世，肝癌靶向治疗也将扩展到对肝癌术后复发的预防甚至是术前干预，从而帮助患者获得最大化的生存获益。相信随着医学技术和研究的进一步发展，肝癌的治疗方案也将会不断推陈出新，使更多患者获得长期生存。 参考文献 [1]郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28. 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J Natl Compr Canc Netw, 2009, 7(4):350-391. 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组《肝癌靶向治疗专家共识（草案）》共识起草专家组成员： 执笔专家(以姓氏拼音为序)： 韩 玥 黄 振 姜志超 李智宇 瞿 望 宋 岩 孙永琨 唐 玉 田爱平 闫 东 杨正强 张 雯 张业繁 周健国 审核专家(以姓氏拼音为序)： 毕新宇 蔡建强 黄 镜 李 肖 蒋力明 金 晶 杨 林 依荷芭丽·迟 赵 宏 赵建军 周爱萍 引用本文： 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组. 肝癌靶向治疗专家共识（草案）[J]. 肝癌电子杂志，2020，7(2):2-11. 来源：肝癌电子杂志微信公众号 |
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