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Show your rare，show you care 因你珍稀，所以珍惜 2018国际罕见病日 11th Rare Disease Day 罕见病和内分泌代谢罕见病 罕见病（rare disease），是指发病率低、极少见的疾病，且致残率、致死率高，目前仅有约1%的罕见病有有效治疗药物。 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变，国际确认的罕见病有七千种之多，约占人类疾病的10%。 2016.09 罕见病发展中心（CORD）发布了中国罕见病参考目录，见：罕见病 l 2016.09版本-中国罕见病参考目录。涵盖了147种疾病，这实际上只是少数几个在机制上研究较为透彻的罕见病。 这个目录有几个特点： 1. 神经系统代谢性疾病最多，也体现了神经系统的代谢性需求最强，不少基因病或代谢性疾病最容易影响到神经系统； 2. 很多经典的内分泌代谢疾病也纳入其中，如先天性肾上腺皮质增生症、成骨不全症、肢端肥大症、生长激素缺乏症、Klinefelter综合征、Gitelman综合征等等；在2016年罕见病目录中，我们诊治过的经典内分泌代谢疾病有：
3. 一些是全身性疾病影响到内分泌腺功能，一些本身就是多学科病，比如XLD的肾上腺皮质功能减退、Xp21片段缺失导致的DMD、HH和肾上腺皮质功能减退，LCH影响垂体导致的功能障碍等。另外，一些是属于儿科内分泌代谢疾病的范畴；或者是其他科的疾病，但在与经典的内分泌疾病进行鉴别时发现并诊断。目录中，类似情况我们诊断的疾病包括：
除此以外未列入目录的，实际有更多。比如：
总之，内分泌代谢病除了糖尿病、甲状腺结节、甲亢、甲减、原发性醛固酮增多症、骨质疏松症，大多是少见病。也有很多少见病还不被人们所认识. 与罕见病初见 家族性高胆固醇血症是引起LDL-C升高的重要遗传性因素，主要是肝脏上LDL受体出现缺陷导致血液中的LDL-C无法进入肝脏进行清除，而基因纯合子（LDL受体两个等位基因出现相同纯合突变）或者复合杂合子（两个等位基因都有突变，但突变位置不同）图片可以导致LDL-C升高达正常上限的数倍。十余年前，还在就读硕士的我正值选题的时候，科里来了一例全身多处存在皮肤黄色瘤的患儿，我们基于PCR和测序等手段证实了此患者为此病的复合杂合子，并进行了家系的分析。纯合子或复合杂合子患儿在治疗上相当无奈，当时国内也没有太多的手段，查阅了国内外几乎所有相关的文献资料和网站，也只有他汀类药物治疗和非常规的血液净化、肝移植，以及仅仅出现在文字中的单基因治疗（见下表）。据此，我在毕业论文中的写了一篇“冗长”的关于此病治疗的综述（由于太长，没有发表，但是后来竟然看到有人大段大段的“借鉴”也只能呵呵了）。 后来国内上市依折麦布（Ezetimibe）、再后来又有Lomitapide and Mipomersen，然后PCSK9抑制剂等等。六七年前还曾经异想天开的设计过肝脏受体介导导入载脂蛋白B基因RNAi的方法来解决问题，不过也被基金的大佬们否决。指导现在，仍然在持续关注这个疾病的治疗领域，而这个领域也总是时不时带来一些好消息。 家族性高胆固醇血症和PCSK9相关药物的研制 对家族性高胆固醇血症的研究极大推动了降脂药物的研发。比如PCSK9，当年我在综述中写下这个名词时遍查不到这东西叫啥中文名，而现在相关的明星药物（PCSK9i如Evolocumab和Alirocumab）已经上市。2003年，Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们报道：他们在一个法国家庭里发现了一个人类全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的家族性高胆固醇血症不同，这个家系的高胆固醇血症并非胆固醇受体缺陷所致，通过连锁分析，PCSK9基因的功能增强（激活性突变），是这个家系遗传性高胆固醇的原因。简单粗暴的说法就是，高PCSK9活性=高胆固醇。知道了这个，科学家立刻猜想：既然“高PCSK9活性=高胆固醇”，那是不是“低PCSK9活性=低胆固醇”？ 一群科学家立刻在实验室里开始吭哧吭哧做实验，想证明这个猜想，解决药物靶点的安全性问题需要巨大的投入，而且会有巨大的风险。谁想答案直接送上门来：地球上已经有另一群PCSK9基因活性超低的人，他们胆固醇真的是超低！最有名的是美国德州号称“不完美“”女人的Tracy。正常人LDL-C在100mg/dl以下就叫血脂正常，Tracy只有14mg/dl！美国德州不产扒鸡，盛产的是各种垃圾食品和大胖子。但Tracy是个“例外”，因为无论怎么吃，她的胆固醇治标永远是惊天地泣鬼神的低。她实现了无数吃货的梦想：狂吃而不得高胆固醇血症。2006年，对Tracy的基因测序发现她如此厉害的原因也是PCSK9基因突变了！但和“家族性高胆固醇血症”中的高活性突变完全相反，Tracy的PCSK9突变是失活突变，基因没有任何功能，她体内几乎不存在PCSK9蛋白。健康人Tracy的出现，让无数制药公司欣喜若狂。PCSK9激活性突变患者实际上是一个天然的人类疾病模型，而Tracy的出现时这个模型的另一个极端。两种模型所能说明的包括：
几个“家族性高胆固醇血症”罕见病人，一个超级低胆固醇的精灵，正是对他们的研究，才有了2015年新药的出现，也使得全世界无数高胆固醇患者从中获益。 罕见病人的痛苦中蕴含着医学进步的火花，所以对此类疾病应该给予更多的关注和关爱。正是基于此，2010年第三届国际罕见病日的主题确定为“Patients and Researchers: Partners for Life!”“患者和研究者：生命的伙伴”。也意味着每一位罕见病患者的经历都可能变成科学进步的里程碑。而2017年第十届国际罕见病日的主题是“research”，口号是“ With research, possibilities are limitless”，即“研究带来无限可能”。 基因治疗和罕见病 基因技术的发展突飞猛进，成为推动罕见病诊治的重要因素，但“还没有发现一种完美的解决高效性、特异性、安全性和持续产生治疗作用四个难题的基因治疗方法。”目前PDG（基于单细胞测序技术的胚胎植入前诊断）已经开始应用于临床，对于遭受疾病痛苦的显性遗传大家系而言是一个巨大的福音，PDG可以有效阻断遗传病的遗传。而生殖细胞或胚细胞的基因治疗可能仅仅需要改变1个或者数个细胞的基因就能阻断遗传病向后代遗传，是一个很具有吸引力的领域，但是绕不过的是伦理问题，在这方面，国内某些研究者总是有惊人之举。十几年前，就有人尝试应用卵细胞胞浆移植(Ooplasmic transplantation)技术用于治线粒体疾病，其原理是将正常的胞浆（含正常线粒体）替代有线粒体缺陷的卵母细胞胞浆，以使由此受精得到的后代彻底克服线粒体缺陷性疾病。那时，在世界范围内已经有数十例接受该方法的婴儿诞生。十余年后，“三亲”婴儿又激起一阵旋风，风--刮的还是伦理问题。 近年以Crisp-CAS9等为代表的新一代基因编辑技术可能成为单基因罕见病的最终克星，在诸如视网膜蛋白缺陷、地中海贫血等单基因病的治疗领域都已经到了临床阶段；近期，有报道在人类早期胚胎中对导致肥厚型心肌病的单基因突变进行了安全修复（伦理！伦理！）。越来越密集的令人振奋的的好消息不断出现，让人感觉好像是就要到跃入爆发期的临界点一样。 病例 l 2017.08-外阴发育异常+咖啡斑（多学科合作），这是前一段收治诊断的神经纤维瘤1型的患儿病例，虽然诊断有些曲折，但最无奈的还是诊断阴影下的治疗： “从患者的角度，这个诊断并不能为患儿提供任何实质性的帮助，似乎NF到目前还没有有效的治疗方法，虽然住院几天有点同舟共济的感觉，但仍然感到无奈。在明确诊断后，至少这个家庭不用再花费时间、经历和金钱在各个医院间反复求医了。” “另外，基因诊断可能会为这个家庭的后代带来益处，明确的基因诊断+PDG（植入前诊断）技术是有机会阻断致病基因的显性遗传的，现有的技术已经能够做到这一点，我院耳鼻喉科耳聋基因家系就有成功的例子，但这需要从资金到技术等各种维度的准备和支持，还需要耐心.....” “再往远里讲，作为单基因病，基因编辑结合靶向技术可能是解决患儿疾病的最终途径。基因编辑技术CRISPR-Cas9如火如荼，在一些单基因疾病治疗如血红蛋白缺陷、视网膜蛋白缺陷等疾病上已经开始了临床试验；也许不久的将来，在解决基因编辑效率、包装途径、靶向载体以及安全性等问题后，最终会为这类疾病带来福音。” 有时我做梦都在想，是否可以用嗜神经病毒载体包装针对NF1的Crisp-Cas9，来解决这种患儿将要面临的痛苦？也许就在不久的将来就会实现....... 罕见病和分级诊疗 内分泌代谢常见病 对于疾病的认识是循序渐进的。随着医学不断进步，医学领域的信息爆炸式增长。内分泌代谢常见病如有大量患病人群和研究人群，常常遵循着“诊治经验-专家共识-临床一般证据-RCT研究证据-荟萃分析-诊治指南和规范”这样一条道路不断充实和完善诊治策略。如“糖尿病、甲状腺结节、骨质疏松”等疾病凭借巨量的患者群以及丰富的研究，已经有了大量良好的、规范的临床数据和充分的询证证据，在此基础上所形成的规范和指南极大的提高了这些常见病的诊治效率。 内分泌代谢次常见病 次常见的内分泌疾病如内分泌高血压的原醛、库欣、PPGL等患病人群不在少数，但在总体人群中的比例还是很低的，这些疾病经过多年的经验积累和研究，也对机制和临床病理生理研究的较为透彻，也逐步进入了“共识和指南”等规范化诊治的阶段。 最典型的例子就是原醛症。从1955年Cohn的首次报道至今，对于原醛症的认识不断深入。目前原醛症已经不是少见的高血压，而是最常见的继发性高血压，在轻中度高血压患者中占2%～8%，在重度高血压或顽固性高血压中则高达13%～23%，在糖尿病伴高血压患者中也有14%左右被纠正诊断为原醛症。为了规范对原醛症患者的诊断和治疗，由美国内分泌学会联合国际内分泌学会、国际高血压学会、欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、日本内分泌学会和日本高血压学会共7家专业学会于2008年共同制订及公布了"原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南”，美国内分泌学会的前任主席William F. Young教授在2014年9月第四届国际嗜铬细胞瘤大会上指出：随着医学的发展，美国内分泌学会需要每5～6年对相关指南进行修改。于是第二版原醛症指南于2016年推出： 国内的原醛共识也于同一年推出： 相对于原醛症，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PPGL是继发性高血压的少见类型，在普通门诊高血压患者中其患病率为0.2%～ 0.6%。William F. Young教授曾指出，PPGL是罕见的肿瘤，对大多数医生来说，他们虽然在医学院学习过有关知识，但在临床上却很少见过PPGL患者，而以往当他们见到疑诊为PPGL的患者时，又不知道该如何检测和诊治。基于此，美国内分泌学会与美国临床化学协会和欧洲内分泌学会联合首次对嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PPGL的诊断和治疗制订了临床实践指南，并在2014年6月美国第96届内分泌年会(ENDO 2014) 和第16届国际内分泌学会 (ICE) 的联合大会上公布，我国于2016年推出了PPGL的专家共识
内分泌代谢罕见病 目前真正的罕见病领域患者少、诊治经验匮乏、内容比较松散，相关的背景知识和疾病之间常常缺乏逻辑联系，不少罕见病在临床中还不能有效解决规范化的诊断和治疗问题，需要进一步的数据和规范。这些都会给临床工作带来一定的困扰。一些罕见病诊治的网站和罕见病工具无疑会给临床医生以帮助：
罕见病是医疗体系中最极端的情况之一，病种繁多，即使发病率为千分之一或万分之一，但在有13亿人口的中国，由于其人口基数大，成千上万的罕见病患病人数也是相当可观的数字。这些患者由于罕见，所以长时间奔波于各大医院相关科室，无序流动，耗费着大量的人力、物力、财力。而现有的医疗体制完全不适合罕见病的诊疗。举一个简单的例子--帕瑞肽，我们曾参与了帕瑞肽的临床上市研究，而且此药也作为治疗ACTH瘤的孤儿药之一于前两年分别在美国和我国上市，即使已经在国内上市，但遍寻均不见踪影，一些患者可能因此错过机会甚至错过生命。另外，现有的一些罕见病用药并未写入药品的说明书，也没有人去推动，因为罕见所以声音微乎其微，比如用于缓解库欣症状的米非司酮。 分级诊疗 全科医生、医生集团、医联体、互联网医疗、基层首诊、双向转诊等等概念无不迎合着目前分级诊疗的构想。但所有这些大多流于形式。而内容才是最最重要的。 分级诊疗的内容是什么？我国在分级治疗的政策目标中指出：到2020年，分级诊疗服务能力全面提升，保障机制逐步健全，布局合理、规模适当、层级优化、职责明晰、功能完善、富有效率的医疗服务体系基本构建，基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动的分级诊疗模式逐步形成，基本建立符合国情的分级诊疗制度。分级诊疗内容最关键的是服务能力的提升，是医生管理疾病能力的提升。最简单的例子就是糖尿病，如此庞大的患者群今后的管理主体定位于社区或基层医疗机构，即由基层医疗机构或社区医院的全科医生为主体管理糖尿病病人，但是他们对糖尿病知识的掌握程度却远远不足以承担起这个责任。你不能想象连胰岛素分类、常见降糖药物分类都不清楚的大多数“全科医生”可以有效管理糖尿病病人。这种内容上的匮乏一定会成为分级道路的巨大瓶颈。而到目前为止，还没有看到有效的大规模培训的方法或途径。 医学会或医师学会以及涉医的各个机构包括厂商在提高基层医生专业水平上进行了各种努力，比如“专家下基层”，收效甚微。实际上，半年-1年的专科或专病临床进修是迅速提高专业技术水平的方法，如果能建立一套有效的补偿机制、激励机制和评价体系，将极大推动由点到面带动区域乃至全国医疗水平不断进步的模式建设，进修过程也能形成不同级别医疗机构医疗人员之间的天然专业纽带，相对复杂疑难的患者可以在这个纽带中有序流动。全科医生的培训也不能定位于全，而应定位于高血压、糖尿病、骨质疏松、甲状腺结节等常见病，而对于少见病、罕见病，他们要做的仅仅是了解一些关于罕见病的知识，比如身体的先天畸形可能预示着某种罕见病，然后告诉病人到哪去，促进罕见病患者的有序流动。 罕见病多种多样，高级别的医疗机构在面对罕见病时应有所侧重，罕见病的专业组织也应协商建立不同病种罕见病的就医体系。对未知的罕见病应有基因技术支持下的专业联盟，共同积累相关诊治经验。实际上，罕见病患者都会自发的形成团体，团队成员不断分享信息，与这些团体的互动，甚至参与这些团体的管理和知识分享都是有益的。 希望每一位罕见病病人都能有一个光明的未来...... 生而不凡 成稿仓促，有错误请指教 关注罕见病诊治：点击原文链接 内分泌代谢罕见病 @CK医学科普
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