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2014美国内分泌学会临床实践指南 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 全文译本 Chen Kang 2018.07 续（链接）： 第五部分 3.0 基因检测 3.0 Genetic Testing 3.0基因检测 3.0 Genetic Testing 推荐： 3.1 我们推荐所有PPGL患者应参与基因检测的共同决策。 （1 |⊕⊕⊕○） 3.1 We recommend that all patients with PPGLs should be engaged in shared decision making for genetic testing. (1|⊕⊕⊕○) 3.1 证据 自1990年以来，已报道了14种不同的PPGL易感基因：NF1，RET，VHL，SDHD，SDHC，SDHB，EGLN1/PHD2 ，KIF1β，SDH5/SDHAF2，IDH1，TMEM127，SDHA，MAX和HIF2α。 EGLN1/PHD2，KIF1β和IDH1的作用尚未得到其他研究的证实，这表明这些基因的突变是遗传性PPGL的罕见原因。一些患者中报道了HIF2α中体细胞或种系突变，等待更大系列的验证。 在所有PPGL患者中考虑基因检测有几个原因： 1）PPGL患者中至少有三分之一患有致病种系突变； 2）SDHB突变导致的受影响病例有40％或更多是转移性疾病; 3）在先证者中建立遗传性综合征的诊断，可协助其他有综合征表现的亲属的PPGL早期诊断和治疗。 在临床实践中，发现PPGL的患者表现出遗传病因的高可能性。这些特征包括阳性家族史（基于家族谱系或在家系中鉴定PPGL易感基因突变）、综合征特征和多灶性、双侧或转移性疾病。然而，许多PPGL患者没有上述特征。 根据Neumann等人的初步报告，在8项研究中进行了主要PPGL易感基因（SDHB，SDHD，VHL，RET）的基因分型，每项研究均超过200名患者，纳入3694个病例，其中有1250个种系突变患者（ 33.8％）（表8）。这种高频率证明了应在PPGL的每位患者总考虑使用基因检测。种系突变的频率最高的是SDHB（10.3％），SDHD（8.9％），VHL（7.3％），RET（6.3％）和NF1（3.3％）。对于SDHC，SDHA，MAX和TMEM127，发现种系突变频率小于2％。在一个315例明显散发的PPGL病例系列中未发现种系SDHAF2突变。 表8 所有PPGL进行种系突变检测的结果 ND，未确定。 另一项文献的系统评价中揭示了符合以下特征人群的总体突变率为11.6％，这些特征仅包括满足四个标准中的至少三个的患者的分析：
3.1价值观和偏好 委员会的推荐，在每位患者中考虑基因检测并不意味着应该对每位患者进行基因检测。特别是于财务成本，基因检测对单侧嗜铬细胞瘤、无综合征或恶性特征，也无阳性家族史的散发病例价值有限。对高危家庭诊断遗传性疾病的重要性，必须与基因检测的任何负面影响和经济成本相平衡。随着采用新一代测序方法，基因检测的成本可能会降低。这可能会改变上述平衡，有利于比目前根据医疗保险覆盖范围的可变国家保险特定限制实施更广泛的基因检测 推荐： 3.2 我们建议使用临床特征驱动的诊断途径，来确定具有疑似种系突变的PPGL患者进行哪些基因的优先检测（特定基因检测的优先级）。 （1 |⊕⊕⊕○） 3.2 We recommend the use of a clinical feature-driven diagnostic algorithm to establish the priorities for specific genetic testing in PPGL patients with suspected germline mutations. (1|⊕⊕⊕○) 3.2 证据 委员会提出了一种用于序贯基因检测的决策策略，根据症状或转移表现选择要检测的基因（图1）。 PPGL年轻患者、阳性家族史以及多源性PPGL或双侧肾上腺肿瘤患者，应优先考虑。 其次，考虑肿瘤位置和儿茶酚胺生物化学表型可以进一步指导基因的选择，以便在合理时进行测试。 PPGL患者基因检测的决策途径。多巴胺能、去甲肾上腺素能和肾上腺素能表型被定义为相对于所有三种代谢物组合产生的，各自的3-甲氧基酪胺、NMN和MN的显着分泌。 PPGL患者的阳性家族史或综合征表现不仅提示应进行基因检测的高度优先性，而且可能指导有针对性的种系突变检测。临床上可疑疑6种不同的家族性常染色体显性疾病：
MEN2和VHL综合征通常以不同的临床症状为特征，可指导RET和VHL基因的靶向检测。检测NF1基因突变是复杂的，尽管可以在专业实验室进行检测，但仅通过临床发现就可以确定NF1的诊断。然而，一些患有NF1及明显散发性PPGL表型的患者已有报道，均具有该疾病的轻微特征；这些研究结果说明了对所有PPGL患者进行临床症状仔细鉴别的重要性。 自2003年以来，一些研究报道，种系SDHB突变鉴定是PPGL患者肿瘤恶性风险、转移风险增加而预后较差的重要危险因素。同时，约30％的PPGL转移性病例报告存在致病性SDHB突变。在后来的综述中，Pasini和Stratakis记录了恶性PPGL中36％存在SDHB突变。此外，在儿科病例系列中也观察到这种较高的风险。对12项研究的荟萃分析显示，发病率和流行率研究中SDHB突变携带者恶性PPGL的合并风险分别为17％和13％。上述证据证明转移性PPGL患者的SDHB基因检测是正确的（图1）。 在没有综合征、家族史或转移性表现的情况下，用于检测的基因的选择可以通过肿瘤位置和生化表型来指导（图1），但应优先根据年龄或多肿瘤表现。种系突变患者的PPGL表现年龄较小，低于没有突变的患者。虽然基因检测的年龄限制没有达成一致，但45岁以下非综合征PPGL患者存在突变的可能性比45岁以上患者高5倍。 PPGL患儿中种系突变的患病率特别高，证明在所有这些患儿中进行突变筛查是合理的。 双侧或多灶性PPGL患者中种系突变的患病率也很高。 SDHB突变主要导致肾上腺外肿瘤。在一项针对非综合征PPGL患者的大型研究中，与多发PPGL相关的种系突变的患病率比单发PPGL患者高5倍（54% vs 11.5％）。在同一项研究中，肾上腺外其他不问肿瘤患者显示出比肾上腺肿瘤高4倍的种系突变风险，且突变局限于SDHx基因。许多研究证实了这种突变与肾上腺外肿瘤相关的高风险，证明了在受影响患者中筛选SDHx基因突变的建议的合理性。 正如Pasini和Stratakis所述，SDHx相关的基因型-表型相关性已经通过几项基于国际登记的研究进行了评估。多个颅底和颈部肿瘤或父系分支的PPGL家族史表明SDHD相关的PPGL。相反，SDHB相关的PPGL通常被诊断为单个肾上腺外肿瘤而没有任何家族史。 SDHC突变携带者很少见，但可能会发展出该疾病的所有的特征。仅少数患者报告存在SDHA和SDHAF2的突变。肿瘤组织中的SDHB免疫组化阴性提示其中一个SDHx基因存在突变。通过测量NMN和甲氧基酪胺（methoxytyramine）可以最好地检测出激素功能性SDHx相关PPGL。由于SDHx突变导致的PPGLs患者甲氧基酪胺（methoxytyramine）的增加尤为普遍，证明了与这种生化表现相关的这些突变的靶向检测（图1）。 对于肾上腺的非综合征性肿瘤，突变率远不如肾上腺外的肿瘤，并且可能存在所有已建立的肿瘤易感基因。如果年轻或存在双侧情况，突变检测应遵循决策算法（图1）。 由于TMEM127或MAX突变导致的遗传性PPGL很少发生，通常诊断年龄较大，并且肿瘤主要在肾上腺；患者经常有阳性家族史（表8）。 TMEM127相关PPGL通常产生肾上腺素，而MAX相关肿瘤的生化表型介于肾上腺素能和去甲肾上腺素之间。 在缺乏更常见的种系突变的情况下，可以考虑诸如SDHA种系突变的罕见病例。例如，在颅底和颈部或胸腹盆腔副神经节瘤患者，如果肿瘤组织中的SDHB和SDHA免疫组织化学呈阴性，需要考虑到SDHA突变。 3.2 价值和偏好 在根据突变风险确定优先选择性检测的顺序策略时，委员会已经考虑了系统评价，结果表明目前的证据水平不支持对PPGL易感基因进行不加选择的基因检测。委员会还认识到，推荐的基因检测选择方法可能会通过开发新一代测序方法而变得过时，从而可以快速、低成本地分析所有PPGL易感基因。致病性的解释，特别是与该技术产生的更多未知显着性变异体（VUS）相关，但也将越来越需要准确的基因型-表型关系知识，为改进当前的顺序选择策略提供基础。 推荐： 3.3 我们建议患有副神经节瘤的患者接受琥珀酸脱氢酶（SDH）突变检测，转移性疾病患者接受SDHB突变检测。 （2 |⊕⊕⊕○） 3.3 We suggest that patients with paraganglioma undergo testing of succinate dehydrogenase (SDH) mutations and that patients with metastatic disease undergo testing for SDHB mutations. (2|⊕⊕⊕○) 3.3 证据 见前3.2节。 3.3价值观和偏好 见前3.2节 推荐： 3.4 我们推荐PPGL的基因检测应在医疗保健框架内进行。具体而言，应提供预测试和测试后咨询。所有PPGL基因检测试验均应由经认可的实验室进行。 （未评级的推荐） 3.4 We recommend that genetic testing for PPGL be delivered within the framework of health care. Specifically, pretest and post-test counseling should be available. All tests for PPGL genetic testing should be performed by accredited laboratories. (Ungraded recommendation) 3.4 证据 2002年，经济合作与发展组织（经合组织）（ the Organization for Economic Cooperation and Development ，OECD ）制定了分子遗传检测质量保证准则。经合组织指南包括分子遗传检测的一般原则和最佳做法、质量保证体系和性能验证计划、结果报告质量以及实验室人员的教育和培训标准。所有分子遗传检测服务都应由认可的实验室在质量保证框架下提供和实施。应根据国家适用标准获得所需的签署知情同意书。应提供预测试和测试后咨询。分子遗传测试实验室应该有政策和程序来记录所有测试分析的有效性。 欧洲分子遗传学质量网络（The European Molecular Genetics Quality Network ）为VHL疾病和MEN2提供外部质量评估方案（见www.emqn.org）。在实现一项调查后，美国推荐应用这些指南，该调查将美国实验室的分子遗传检测数据与其他18个国家的数据进行了比较。基于ISO 9001和ISO 15189的分别认证后，人类分子遗传检测实验室应得到广泛的鼓励。 PPGL患者在种系突变检测之前和之后可受益于遗传咨询，以便了解不同的疑似遗传性疾病及其诊断和治疗、相应基因检测的诊断效能以及家族性遗传风险。应促进其进入国家/国际专门网络/转诊中心和患者支持小组。 除了NF1和SDHA之外，所有已知的PPGL易感基因都可以常规测序，并且可以通过商业多重连接依赖性探针扩增试剂盒和/或通过专门的遗传实验室的定量PCR程序搜索大片段缺失。对基因检测的错误解释或不正确的结果可能会对患者及其家人造成有害后果。每个被鉴定的突变都应仔细解释。PPGL基因检测结果可以是阳性的（当鉴定的突变明显破坏基因功能时）、阴性（当在DNA序列中没有发现变异或只有已知的非功能性多态性）或不确定（当检测到序列VUS时）。 VUS对患者临床影响的预测，基于
3.4 价值和偏好 在提出这项建议时，委员会采纳了经合组织OECD的建议，因为认识到用于基因检测和相关遗传咨询的方法质量的重要性。 3.4 备注 现有用于分子遗传检测的若干质量保证指标项目，并且应该应用于PPGL基因检测，例如在分析中使用阴性和阳性对照以及在第二等份的种系DNA上确认阳性检测结果（复查确认）。经认可的实验室应使用强大的解释方法分析序列VUS。报告的解释应适应患者个体和临床情况。基因检测结果应报告给合格的医疗保健专业人员，以便做出医疗保健决策，并在适当的时候为患者和家属提供清晰、明智的解释。 待续...... 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病权威知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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