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2015美国内分泌学会临床诊疗指南 库欣综合征治疗 全文译本 续（链接）： PART IV 长期随访和特殊人群注意事项 7.0 长期随访方案 7.1 我们推荐对于所有 CS 患者终生治疗与 CS 有关的特定合并症（如心血管危险因素、骨质疏松和精神症状）直至缓解（图1）。我们还建议除肾上腺腺瘤 CT 密度<10 个Hounsfield 单位并接受手术切除的患者外，其余患者终生接受复发检测。 7.2 我们推荐向患者及其家属教育缓解的临床特征。 7.3 对于肾上腺腺瘤患者，如果 CT 提示腺瘤密度CT值<10 Hounsfield 单位，我们建议对CS伴发的特定合并症进行随访（2 |⊕⊕○○）。对于 CT 提示高Hu值(高密度)或病理符合恶性可能的患者，我们建议通过影像学评估恶性情况（2 |⊕○○○）。 7.4 我们建议对于伴有Carney 综合征的患者终生进行心脏黏液瘤和其他相关疾病（睾丸肿瘤、肢端肥大症、甲状腺病变）的随访检查。 证据 监测和治疗库欣的特征和合并症 对于CS，生化缓解或治愈通常与显著的临床改善相关，但是一些合并症可能不完全正常化。因此，评估和治疗慢性皮质醇增多症的长期负面影响对于降低致残率、改善生活质量和降低与CS相关的高死亡率是重要的。 在手术后或药物治疗CS缓解后，相当一部分患者会新发或复发自身免疫疾病或炎症性疾病，如甲状腺功能减退症、牛皮癣、乳糜泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、狼疮和类风湿性关节炎。但没有证据表明CS的手术或药物缓解本身会增加自身免疫或炎症性疾病发生和复发的风险。更可能的是，治疗之前的高皮质醇血症可能会抑制病情。 每年应对Carney复合征和原发性色素结节性肾上腺皮质病（PPNAD）患者进行随访，以发现新的或复发性心脏粘液瘤和其他与之相关的特征。 临床医生应告知患者他们可能会有6-9个月感觉不适的时期，他们的情绪会逐渐好转，并且这种改善也可能持续超过1年。通常体重、瘀青和面容首先发生变化。患者应接受理疗和营养建议，以优化肌肉力量恢复和使体重正常化。合并症的恢复是因人而异的，临床医生应该继续治疗这些病症，逐渐减少治疗强度直至达到治疗目标（见下文）而停止治疗。 代谢综合征和心血管风险 至少有三分之二的CS患者存在代谢综合征，包括中心性肥胖、动脉高血压、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低和血脂异常，并且据信这增加了心血管疾病的发病率。 CS治疗成功后，体重和脂肪量减少、血压改善，降压药物治疗减少或高血压逆转通常在数周至一年内发生。然而，多达25％的患者的超重和高血压会持续存在。与年龄、性别和体重指数（BMI）匹配的患者相比，有CD病史的患者血压水平较高。持续性高血压归因于已经存在的微血管重塑、腹部肥胖和胰岛素抵抗。较长时间的皮质醇增多与治疗后高血压持续存在有关。 同样，随着血糖和脂质代谢改善，许多患者的相关药物可能会减少和/或停药，但与BMI匹配的对照相比，CS缓解后数年内糖尿病和血脂异常的患病率仍然较高。与OGTT相比，空腹血糖可能对这类患者的糖尿病诊断效果差。临床医生应仔细监测接受GH替代治疗的糖尿病成年患者。向心性肥胖的持续存在会对持续的胰岛素抵抗起着关键作用。 心肌梗塞的长期风险增加。由于高血压和糖尿病似乎是心血管事件和死亡率的主要可控决定因素，因此必须对这些病症进行严格和反复的长期随访评估和治疗。一项研究发现抑郁症与心血管疾病风险增加有关。 情绪和认知功能 精神心理转诊可能使成年CS患者受益。许多患者的精神症状改善，特别是抑郁和情绪不稳定。然而，在CD治愈几年后，与其他类型垂体腺瘤治疗的患者相比，患者精神病理学改变的患病率仍然较高，包括焦虑、抑郁症状和适应不良的人格（maladaptive personality ）。虽然一些短期研究表明，在成功手术或药物治疗缓解后的第一年内，精神心理可以有显着改善，但对于长期可逆性情况知之甚少。 认知障碍，特别是陈述性短期记忆缺陷，是皮质醇增多症的一个突出特征。注意力、视觉空间辨别能力和工作记忆也会出现下降。这些可能与关键的中枢神经系统结构的功能异常有关，例如海马、杏仁核和额叶皮层特别容易受糖皮质激素过量的影响。一些影像学研究发现这些特定大脑区域萎缩，包括活动性CS期间海马体积减少；一些但不是所有患者在治疗缓解后有所改善。一些（但不是全部）研究发现认知功能在治疗后可以获得平行改善。 儿科患者表现出性格改变，如情绪低落、易怒、强迫行为和学校的学业成绩超预期（overachievement in school）。 关于认知障碍的长期恢复的数据很少。与匹配的对照组相比，CD或肾上腺腺瘤长期缓解的患者在执行力（executive function）、记忆和其他认知的测试中表现较差。评估时，垂体功能低下和氢化可松依赖性与表现较差相关，但认知障碍与共存的慢性疲劳或情感障碍无关。记忆得分低于标准临界值的患者在MRI上显示海马体积减少。 生活质量 与患有其他垂体肿瘤的患者相比，任何病因的活动性CS患者存在HRQOL受损。由于CS与长期的身体、心理、情绪和认知后遗症有关，尽管治愈，HRQOL可能长期受到影响，并且是评估既往CS史的患者的重要结局指标。 目前缺乏在长期缓解期间的QOL横断面研究。绝大多数应用QOL通用问卷。无CS病因如何或无论何种治疗方法，与皮质醇增多症患者相比，QOL在缓解期患者中有所改善。然而，两项大型横断面研究报告了躯体和社会功能的长期残余损害，以及由于身体和情绪、疼痛、疲劳、睡眠问题、活力降低、对健康受损的感知等造成的日常生活活动能力受限。与残留的心理和认知障碍一起，慢性降低的可感知QOL具有显着的社会和经济后果，例如无法重返工作岗位。 在一项研究中，缓解持续时间并未影响QOL结果，但在另一项研究中与较低的身体（但非心理）组分评分相关。术后垂体功能低下可能会降低QOL。然而，这种情况不太可能发挥太重要作用，因为从CD缓解的女性GH缺乏患者的QOL损害比其他原因导致的GH缺乏所引起的更大。 骨质疏松 骨质疏松症是由皮质醇对骨细胞的直接作用以及间接作用所致，间接作用包括糖皮质激素诱导的性腺机能减退、继发性甲状旁腺功能亢进、GH缺乏以及肌病导致的骨强度下降。然而，骨折的患病率尚不清楚。对青少年和成人的研究记录了CS治愈后BMD的大幅改善，有时完全正常化，尽管实现完全康复可能需要4-5年。重要的是，超生理的术后氢化可的松剂量可能会妨碍骨骼恢复。不多的骨折数据提示，CS治愈后症状性骨折风险仍然较高，与外源性糖皮质激素引起的骨质疏松症相关。由于无法预测此类患者的预期BMD，目前尚不清楚完全正常化能否发生。我们建议进行详细的骨折评估，评估脊柱和髋部的BMD、获得脊柱的侧面形态学成像、摄入足够的钙和维生素D、避免过量补充糖皮质激素，并根据骨骼检查的结果进行个性化的长期随访评价。最近关于（外源性）糖皮质激素诱导的骨质疏松症的评估和药理学干预的共识文章提供了有用的指导。 8.0 特殊人群/注意事项 8.1 如果出现感染、肺栓塞、心血管并发症和急性精神病等CS危及生命的并发症，推荐迅速治疗高皮质醇血症（24-72h内），相关的异常也应解决（如抗凝、抗感染)。 严重皮质醇增多症可能是危及生命的疾病，因此无论所有诊断检测是否都完成，严重皮质醇增多症都应立即治疗。这些患者大多数患有异位性ACTH综合征、伴有严重的合并症包括感染，肺血栓栓塞和心血管疾病。然而，由于CD导致的相对较轻的皮质醇增多症有时会导致急性精神病，并且自杀风险高，因此也应立即解决过量的皮质醇的问题。 除肺部血栓栓塞和感染外，患者还可能出现急性心脏和呼吸衰竭、肠穿孔导致的腹膜炎、胰腺炎和无法治疗的精神病。由于皮质醇增多，可能缺乏肠穿孔的典型体征，如缺乏反跳痛、腹壁防御、肠鸣音减弱，发热和白细胞计数升高等表现。 许多有经验的临床医生建议针对每种病症进行特异性治疗（例如，预防性抗凝，预防肺孢子虫（对甲氧苄氨嘧啶 - 磺胺甲恶唑[或磺胺过敏患者中使用氨苯砜dapsone）），尤其是对于卧床不起或活动少的患者或UFC> 5倍正常上限的患者。立即降低皮质醇的努力可能会挽救生命。一些患有合并症并且UFC水平很高的患者需要通过多学科方法进行ICU管理，其中包括经验丰富的内分泌学家。 双侧肾上腺切除术可以提供即时的皮质醇增多症控制，可以挽救生命。然而，很少有关于双侧肾上腺切除术作为重症患者救生治疗的数据，并且这些患者多数在手术前已经应用降低皮质醇的药物治疗。手术风险需要与药物控制可能性平衡利弊。如果积极的药物治疗不能控制皮质醇增多症，临床医生应该考虑进行双侧肾上腺切除术，即使在高手术风险的患者中也是如此。 类固醇生成抑制剂如酮康唑和甲吡酮可以迅速降低皮质醇水平，但通需要在严重的皮质醇增多症中联合使用。在11名重症患者中，结合使用米托坦（3.0-5.0 g/d）、甲吡酮（3.0-4.5g/d）和酮康唑（400-1200mg/d）的高剂量方案使UFC在24-48小时内降至接近正常水平，临床状况得到显着改善，并且副作用可接受。在超过50％的患者中，UFC可保持正常或较低，几个月后可停用甲吡酮和酮康唑，而UFC仍可由米托坦单药治疗控制。在另一个系列22例患者因异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌(ACC)引起的严重CS患者中，甲吡酮和酮康唑联合治疗能够有效控制皮质醇增多症，并78％患者中在1个月内显著改善临床状态。 米非司酮起效快，因此适合在危及生命的皮质醇增生症中应用，但缺乏数据。值得注意的是，它可以在几天内改善急性类固醇精神病。 如上所述，依托咪酯可能对患有危及生命的且不能口服给药的高皮质醇血症患者有帮助。 未来方向和研究建议 Future Directions and Recommended Research 研究目标的建议如下： 1. 确定生物标志物和组织因子，解释个体中类固醇的可变临床效果，并建立理想的检验检查，以便临床医生可以作出如下判断：
2. 评估治疗“亚临床”或轻度CS的临床效果和益处/风险。 3. 评估具有不同作用机制的新药物治疗方法，以及评估不同机制药物的联合治疗。 4. 评估缓解前后静脉血栓栓塞预防的效用。 5. 比较RT和放射手术在缓解时间\垂体功能低下的风险以及其他副作用方面的比较。 6. 评估长期垂体功能减退症的影响和儿科辐射的其他可能后果。 7. 评估成人和儿童在CS中经历的长期QOL和认知变化，并确定最佳治疗策略。 8. 确定术后早期诊断CD复发的最佳随访策略。 9. 使用起始诊断所需的相同生化检测进行未来的研究，以解决CD的复发和缓解率问题。 缩写注解： ACC 肾上腺皮质癌 BMAH 双侧巨结节肾上腺增生 BMD 骨密度 CD 库欣病 CS 库欣综合症 CT 计算机断层扫描 EAS 异位ACTH分泌 HPA 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 HRQOL 与健康有关的生活质量 MRI 磁共振成像 QOL 生活质量 RT 放射治疗 SST 生长抑素受体 TSS 经蝶窦选择性腺瘤切除术 UFC 尿液中游离皮质醇。 （全文完） CK认证规范 @CK医学科普 内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普 欢迎个人转发，如转载请注明出处及二维码 |
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