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妊娠过程中发现库欣综合征如何处理？ 疑难问题及解答速览 目前全世界所报告的妊娠合并库欣综合征CS的病例少于200例，在诊断和治疗上都极具挑战：
妊娠期库欣的原因：
妊娠期间活动性CS与母亲并发症的发生率高有关：
胎儿并发症发生率增加的包括：
治疗难度相对较大：
育龄库欣综合征妇女在CS未控制的情况下应避孕，避孕措施建议使用非激素（机械）避孕，直至库欣综合征获得持续的生物学缓解。 前言 库欣综合征（CS）是糖皮质激素的内源性过度产生导致的疾病，在病因上可能是由于垂体腺瘤（ACTH瘤）、肾上腺肿瘤（皮质醇瘤）或神经内分泌肿瘤（异位ACTH综合征）而导致的皮质醇分泌过多。女性多见，也是在育龄期妇女的一种严重疾病。虽然CS本身即可导致生育能力下降，但是合并该疾病的妇女妊娠仍时有报道。到目前为止，在PubMed搜索过去5年的文章中“Cushing” + “Pregnancy”这两个术语，只得到了52个结果，证实这确实是一种少见的情况。 然而，由于这种情况是一种高危妊娠，对母亲和孩子都可能产生严重后果，因此，内分泌医生应该了解其诊断和治疗的特殊性。近年的一些文章对这种临床复杂情况进行了回顾，本文会以问答的形式概述相关的内容，重点是临床医生所关心的妊娠或备孕的CS女性在管理上所面临的挑战。 问题1：妊娠期间诊断高皮质醇血症的情况多见吗？流行病学情况如何？ 皮质醇增多症（CS）是一种罕见的疾病，一方面，活动性的皮质醇增多症会降低患者生育能力；另一方面，在妊娠期间很少进行CS的诊断，这与妊娠生理表现与CS表现重合有关。 总而言之，这也解释了为什么到目前为止，文献报道的妊娠期间CS病例仅有不到200例。 问题2：妊娠和皮质醇增多的相互影响 妊娠在生理条件下会出现几种内分泌生化变化（图1） ，包括下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活。 图1 妊娠期下丘脑-垂体轴的生化特征。 总皮质醇的增加在怀孕早期开始，而尿游离皮质醇的增加通常在妊娠早期开始。 这些生物学变化也可导致妊娠晚期的节律性节律丧失。 CBG，皮质醇结合球蛋白; pACTH，胎盘ACTH; pCRH，胎盘CRH。 UFC，尿游离皮质醇。 ULN，正常上限。 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴
图2 午夜唾液皮质醇在妊娠CS的价值 对照组和CD组中的夜间唾液皮质醇（μg/ dL），以及正常妊娠组中T1、T2、T3的。 T3与对照相比的P值<0.001。 与对照组和每个妊娠组相比，CD组中的所有P值均为P <0.001。 将唾液皮质醇从μg/ dL转换为nmol / L，需要乘以27.6。 RAAS轴的变化 由于雌激素和胎盘肾素的增加，妊娠也会导致肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活。这导致醛固酮和脱氧皮质酮水平增加（这也是由于黄体酮水平增加，导致对醛固酮的抗性），并且可以解释妊娠容易出现低钾血症的情况。有研究在106名孕妇中通过孕早期至分娩的整个时期，对肾素 - 醛固酮系统进行的更详细的评估表明：妊娠第8周血浆肾素增加了两倍，到第20周再增加一倍，然后保持稳定直至足月。与此同时，醛固酮在怀孕期间逐渐增加，在妊娠晚期可增加达到8至10倍。 ACTH和CRH的胎盘分泌 事实上，ACTH和CRH的胎盘分泌可导致50％的肾上腺源性CS（应为ACTH非依赖性）女性ACTH水平未降低。而常用的CRH试验，去氨加压素（DDAVP）试验和高剂量地塞米松抑制试验尚未在足够数量的患者中进行，尚无确切结论。ACTH以及这些试验在妊娠期所出现的变化，有时也给CS的病因诊断带来挑战。 部分肾上腺皮质醇分泌性肿瘤，可能会因胎盘具有ACTH/CRH的分泌能力迅速增长，皮质醇分泌也会增加。 问题3：妊娠合并库欣综合征的病因组成和特殊性？ CS患者中，皮质醇过多分泌可以导致高达75%的女性患者出现排卵障碍。因此，未经治疗的CS女性能够妊娠的比较少见。然而，目前报道的约200例妊娠期CS，其中大多数伴有母体和胎儿并发症。目前文献中的病例报告的病因组成与非妊娠个体相比有明显不同，主要在于妊娠妊娠女性中ACTH非依赖性病例的发生率增加。妊娠期女性CS的病因分布：
这可能是因为相对于肾上腺，垂体疾病更可能造成排卵障碍，因此排卵在肾上腺而非垂体疾病患者中更为有效（特别是在雄激素分泌正常的女性中）。 是什么原因造成这种与正常人群的病因差异尚不清楚。单纯分泌皮质醇的肾上腺皮质醇瘤AA对于女性生殖功能的影响，可能弱于ACTH依赖性库欣以及常同时出现皮质醇和雄激素过量分泌的肾上腺癌。此外，大多数异位ACTH综合征患者为男性。另外，部分肾上腺腺瘤或肾上腺结节性增生的标本中发现有黄体生成素(LH)/β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)或雌二醇(E2)受体的存在, 因此有人推测可能是孕期患者肾上腺产生了“异常过量的”受体表达, 与胎盘分泌的某些激素结合, 刺激皮质醇的过量分泌, 从而更容易导致非ACTH依赖的CS。 除了预先存在CS外，妊娠似乎偶尔会诱发CS。少数病例出现CS在产后完全缓解的情况，且再次妊娠期间CS可复发。可能的机制包括：胎盘来源的CRH，黄体生成素(luteinizing hormone, LH)/绒毛膜促性腺激素受体在肾上腺皮质异位表达，以及雌激素依赖性结节性肾上腺增生。
母体和胎儿都可能有潜在的风险。 妊娠期间CS如未控制，其母体并发症风险包括：
在对1952年1月至2015年4月文献中发表的168份病例报告进行的系统评价中，对比了220例妊娠期间有活动性CS，vs CS已控制（治愈）的妇妊娠女263例。 患有活动性CS的女性患有妊娠期糖尿病（36.9％vs 2.3％，P = 0.003），妊娠期高血压（40.5 vs 2.3％，P <0.001）和先兆子痫（26.3 vs 2.3％，P = 0.001）比曾有CS但已经控制痊愈的女性病例更多。 胎儿并发症： 由于胎盘中的11β-羟类固醇脱氢酶2（11βHSD2）能将85%的母体皮质醇转化为无生物活性的代谢产物--皮质酮，所以胎儿在部分程度上不受高皮质醇血症的影响，但近期的研究表明，母体的内分泌干扰物包括持续的高皮质醇状态、或精神异常可以影响胎盘分泌功能，降低11βHSD2的活性，因此仍然有很高比例的胎儿和新生儿并发症，包括：
新生儿死亡主要原因是早产、新生儿窒息和感染。此外，有唇裂、心脏畸形儿的个案报道。 在对1952年1月至2015年4月文献中发表的168份病例报告进行的系统评价中，对比了220例妊娠期间有活动性CS，vs CS已控制（治愈）的妇妊娠女263例。活动性CS中胎儿丢失的比例高于治愈的CS妊娠病例（23.6 vs 8.5％，P = 0.021），以及全因胎儿发病率增加（33.3 vs 4.9％，P <0.001）。对比妊娠前以及妊娠后的诊断，妊娠期间的诊断结局最差。而妊娠期间的药物治疗和手术治疗似乎都可以降低胎儿丢失的风险。 尽管在一些实验模型中，母亲的高皮质醇水平与下一代肥胖和肥胖的风险增加有关，但正常人类怀孕的研究表明，较高的母体皮质醇仅与子女中女孩体重和女孩的脂肪质量略高相关，而非男孩。目前还缺乏进一步的证据。 问题5：妊娠期库欣综合征如何诊断和评估 妊娠期库欣综合征的发现和定性诊断 妊娠期CS通过临床表现和体征进行判断，比非妊娠人群更难：
生化诊断同样困难。妊娠在生理条件下会出现几种内分泌生化变化（图1），见问题2。这带来了额外的挑战，因为用于诊断非妊娠妇女的皮质醇增多症的大多数经典生化特征在怀孕期间会有偏差。 孕期由于胎盘分泌ACTH 和CRH 两种激素, 刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴, 产生皮质醇, 所以孕期存在生理性的皮质醇升高, 从孕中期开始, 并在孕末期达到峰值, 血皮质醇浓度可以高于非孕期水平2～3倍。 妊娠女性的血清总皮质醇和游离皮质醇浓度以及尿皮质醇排泄增加，但血清皮质醇的昼夜节律能够维持，并且尿17-羟皮质类固醇排泄正常。一项有关正常女性的研究报道，妊娠时血浆皮质醇浓度从妊娠12周的(14.9±3.4)μg/dL [(411±94)nmol/L]上升到妊娠26周的(35.2±9.0)μg/dL [(971±248)nmol/L]，此后浓度变化很小。该研究还发现，在中期和晚期妊娠时，尿游离皮质醇(urinary free cortisol, UFC)会升高至2-3倍。
图2 午夜唾液皮质醇在妊娠CS的价值 对照组和CD组中的夜间唾液皮质醇（μg/ dL），以及正常妊娠组中T1、T2、T3的。 T3与对照相比的P值<0.001。 与对照组和每个妊娠组相比，CD组中的所有P值均为P <0.001。 将唾液皮质醇从μg/ dL转换为nmol / L，需要乘以27.6。 妊娠期疑似CS的评估不同于非妊娠患者。但尚无针对妊娠期这些检查结果详细解读，有条件应结合UFC和午夜唾液皮质醇来判断。当UFC超过正常上限(非妊娠)4倍时，或者当唾液皮质醇浓度为正常上限2-3倍以上时，可考虑诊断为妊娠期CS；由于这些指标在正常妊娠期无明确参考范围，较轻病例的诊断不太明确。CS容易与妊娠期糖尿病或妊娠期高血压相混淆，妊娠期CS的诊断具有挑战性。 关于地塞米松抑制试验的价值，由于正常妊娠可伴有下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴活性增强，包括UFC、CBG和血浆总/游离皮质醇增加，以及对地塞米松的反应减弱。因为地塞米松抑制试验存在假阳性结果的风险，该检查的诊断价值减弱。 病因诊断 病因诊断也是一个同样具有挑战性的问题。事实上，ACTH和CRH的胎盘分泌可导致50％的肾上腺CS妊娠女性ACTH水平未降低。病因诊断步骤所涉及的一些实验，如CRH试验、去氨加压素试验和高剂量地塞米松抑制试验尚未在足够数量的患者中进行，无法评价确切的可靠性。成像应该集中在超声（肾上腺）和MRI（垂体或肾上腺）。虽然肾上腺肿瘤通常是明显的，但ACTH依赖性CS的病因在成像时大多难以诊断。 因为妊娠期原发肾上腺的CS(如肾上腺皮质醇瘤AA)较常见，所以在疑似CS的病例可以根据情况进行以下检查：
ACTH水平处于临界值或偏低的患者，无论有无抑制，都很可能存在肾上腺病因。在一个病例系列研究中，73%的病例通过超声检查发现了肾上腺病变。如果肾上腺超声检查为阴性，建议进行肾上腺MRI。 对于ACTH水平较高或未被抑制[>10pg/mL(4.4pmol/L)]提示库欣病的女性，最终可以进行垂体MRI，但不推荐在早期妊娠阶段进行，因为担心对胎儿有潜在不良影响；可以在中期和晚期妊娠阶段进行，但不能使用钆造影剂，钆被FDA标为C类药物。妊娠期MRI检查不使用钆造影剂降低了检查的敏感性，大腺瘤影响不大，微腺瘤大多不能发现。
问题6：对于CS，妊娠期间高血压的鉴别诊断需要注意哪些？ 新诊断的高血压通常如果是在妊娠早期和中期发现（与先兆子痫和妊娠高血压相反）被认为可能怀孕前就已经预先存在。继发性高血压仅发生于0.24%的妊娠妇女中：而最常见的原因是慢性肾病（不讨论）。其他内分泌病因包括：
嗜铬细胞瘤是妊娠期高血压最常见的肿瘤性原因之一。当在怀孕早期诊断时，它会导致母亲死亡率为10％，胎儿死亡率为20％；而在怀孕后期诊断时，母胎的死亡率大幅上升，母亲和胎儿的死亡率最高可达50％。通常，与CS相比，此类患者体重增加不明显。根据高血压的程度，在库欣和嗜铬均可见蛋白尿。妊娠期间的嗜铬细胞瘤仍可通过血尿MNs进行定性诊断。 原发性醛固酮增多症可合并妊娠，且可能在妊娠期间诊断。它通常导致不同程度的严重高血压和低钾血症。但是，黄体酮水平升高会导致对醛固酮的抵抗，这可能导致怀孕期间上述症状的自发改善。前述妊娠期间RAAS的改变（见问题2）也提示，PA生化诊断有难度，因为妊娠期间醛固酮水平与正常值相比可增加达8-10倍。这将使醛固酮肾素比率难以评估。如果单纯肾素水平低可能有出额外的价值。在做出诊断时，应该在孕早期避免使用螺内酯，因为它是雄激素拮抗剂。原发性醛固酮增多症通常不伴有经典的皮质醇增生症临床症状，如体重增加，紫色条纹，瘀斑和肌肉无力。 总之，怀孕期间CS的诊断是困难的，因为从临床到生化到诊断试验到病因定位都具有挑战。在鉴别高血压病因时，高皮质醇血症的症状需要注意。 问题7：孕期间何时应该怀疑异位受体的皮质醇增多症（BMAH）？ 在妊娠诱导的CS中，CS活动性增加 ， 患者在怀孕期间可能有更多问题，并且与其他原因相比胎儿预后最差。最近报道了妊娠期间3例少见的病例。在这3名患者中，妊娠导致明显的皮质醇增多症。其中1例证实皮质醇生成对HCG、LHRH、胰高血糖素、血管加压素和标准混合餐等都具有反应。 在妊娠前，这些患者就可能由于LH刺激糖皮质激素而出现轻度皮质醇增多症，并且妊娠期间由于HCG水平升高，导致明显的皮质醇增多症。 这类患者的结局难以预测，明显自主的皮质醇分泌可能仅仅发生于妊娠期间，并可维持，而通常在分娩后皮质醇恢复较低水平。 问题8：妊娠期库欣综合征的治疗 治疗时机： 评估治疗的真正影响非常困难，因为治疗通常在妊娠相对晚的时候开始(因为大多数女性直到中期妊娠时才被诊断。以往纳入136例妊娠期CS女性的病例系列研究显示，与保守治疗者相比，早期接受治疗的女性中活产率似乎略高：56例妊娠女性在平均妊娠20周时开始了治疗，其中有50例活产(89%)；而74例在晚期妊娠未接受治疗的妊娠女性中有59例活产(76%)。然而，一些女性尽管接受了治疗，但仍出现了并发症，包括早产和子痫。因此，这些女性及其胎儿应由高危母胎医学团队共同进行随访。 ACTH非依赖性疾病治疗方法： 约60%的CS妊娠女性为ACTH非依赖性CS(48%为肾上腺皮质醇瘤，10%为肾上腺皮质癌)。有学者在妊娠16-21周时进行肾上腺手术，并没有使妊娠情况变得更复杂。 对于伴有ACTH非依赖性CS的妊娠女性：
ACTH非依赖性疾病的其他治疗选择有下列潜在问题：
ACTH依赖性疾病治疗方法： 经蝶手术或内科治疗(通常使用美替拉酮)均有报道用于伴有库欣病的妊娠女性。 在一家机构的报告中，4例伴有库欣病的妊娠女性接受了经蝶手术；其中3例女性获得了缓解，但2例出现了胎儿/新生儿死亡。一名术后持续存在库欣病的女性在妊娠33周时，因脐带绕颈过紧导致了胎儿宫内死亡。另一名女性在术后皮质醇增多症缓解但持续存在高血压和最终出现毒血症，因脐带血逆流进行了早产(24周)，婴儿在早产后死亡。 治疗的局限性 治疗CS并不能降低宫内生长受限(约30%)或早产的发生率。然而，一项回顾性研究报道，治疗提高了活产率；该研究中，74例未接受治疗的妊娠女性中有59例活产(76%)，而56例接受治疗的妊娠女性中有50例活产(89%)。 问题9：妊娠期间皮质醇增多症的最佳手术时机是什么时候？ 无论手术类型（垂体或肾上腺）如何，理想情况下应在中期妊娠24周前进行。一些病例报告显示在妊娠晚期进行手术，早产风险较高。例如，妊娠期CS的腹腔镜肾上腺切除术被认为是一种安全有效的手术，时间上可扩展至32周妊娠期，导致围产期死亡率和产妇并发症发病率降低，但对早产和宫内生长受限的发生率影响不大。关于双侧肾上腺切除术对妊娠期皮质醇过多症的疗效和风险的数据非常有限：如果选择这种方案，理想的时间框架与单侧肾上腺切除术相同。 另外需要注意，手术治疗皮质醇增多症的患者可能导致肾上腺功能不全。应用氢化可的松的剂量在早中期与非妊娠妇女相同，而一些作者建议在妊娠晚期应略微增加剂量。值得注意的是，在分娩过程中必须特别小心，氢化可的松的需要量会急剧增加，以避免肾上腺皮质功能不全的风险。 问题10：妊娠期间是否可以使用抗皮质醇药物？ 一部分患者，特别是那些在妊娠晚期发现高皮质醇血症的患者，可以通过控制高血压和糖尿病等合并症来保守治疗，而不必使用特定的抗皮质醇药物。然而，已有报道在某些情况下使用类固醇生成抑制剂或中枢作用药物。 美替拉酮可以很好地控制皮质醇增多症，但要注意脱氧皮质酮积聚可能会使高血压恶化，从而增加先兆子痫的发生率。 美替拉酮(Metyrapone)也通过胎盘屏障，因此可能影响胎儿肾上腺类固醇合成。 在孕妇中使用酮康唑治疗CS可以很好地控制皮质醇过多症，并且在少量病例报告中，母亲和胎儿都能很好地耐受。然而，由于在动物研究中观察到潜在的致畸性和增加的流产率，因此使用频率较低。 卡麦角林可能是治疗妊娠期库欣病的有效和安全的治疗选择。事实上，已有两例报告，在大剂量卡麦角林上获得妊娠，并在整个妊娠期间保持完全缓解。 由于存在致畸风险，米托坦有禁忌。 而到目前为止，帕瑞肽缺乏临床资料。 总之，药物治疗应可用于特定病例，尤其手术可能会危及生命的情况。必要时，最安全的选择似乎是甲吡酮（美替拉酮），但由于文献中报道的患者数量非常少，因此仍应谨慎使用。 问题11：如何在分娩后进行皮质醇水平的随访？ 功能和影像随访 随访主要取决于妊娠期间进行的治疗。如果由于垂体手术或单侧肾上腺手术导致肾上腺功能不全，应进行常规皮质醇评估以随访HPA轴的恢复情况。在未经治疗的库欣病中，应在分娩后3-6个月进行生物学评估和新的垂体MRI影像评估。有文章认为，分娩后5周内应获得地塞米松抑制试验的反应数据。 双侧肾上腺切除Nelson综合征风险 有报道评估了17名（总共20例妊娠）在怀孕前通过双侧肾上腺切除术治疗库欣病的患者，在妊娠期间Nelson综合征的发生风险。虽然大多数患者在妊娠期间出现垂体（体积）进展和ACTH的增加，但与妊娠前观察到的进展没有显着差异，因此提示妊娠本身可能不增加纳尔逊综合征的风险。 问题12：妊娠期间肾上腺皮质癌的诊断和治疗挑战 肾上腺皮质癌（ACC）占妊娠期间CS病因的10％。诊断通常在分泌过多的临床症状和/或解剖局部受压的临床症状的基础上进行。值得注意的是，睾酮的水平可能难以分析，因为睾酮结合球蛋白的增加导致总睾酮的增加。欧洲肾上腺肿瘤研究网（ENSAT）等级上，妊娠在ACC的诊断分期比非妊娠期更严重，原因是诊断延迟，并且由于性激素水平升高可能导致肾上腺细胞增殖增加。定位诊断可首选超声，其次是MRI检查，以避免胎儿接触辐射的风险。在等待紧急手术期间，可以在非常短的时间内给予降低皮质醇的药物。然而，在小鼠模型中已经证明米托坦是一种致畸物质，因此即使在文献中报道的罕见病例中，应用米托坦没有对胎儿造成短期损害，但基于安全的考虑，使用仍需慎重。妊娠期间肾上腺癌手术的少数病例报告中，大多数是不完全切除，并且在25-50％的病例中使用剖宫产术早产。妊娠后的总体预后比同龄和ENSAT等级的非孕妇更差。 问题13： 如何处理CS年轻女性的避孕措施？ 由于高皮质醇分泌和雄激素过多症对生殖轴的影响，导致促性腺激素分泌的抑制，CS中的妊娠极为罕见。多数CS患者出现月经异常，甚至闭经，从而导致不孕。一项研究报道，CS患者卵巢较小，纤维化不一致，原始卵泡数量较少，卵泡活动减少。尽管有活动性皮质醇增多症的患者怀孕的可能性很低，但医生应该考虑对这些年轻患者采用高风险的避孕方法。然而，在患有高皮质醇血症患者中观察到高凝状态，因此，深静脉血栓形成的风险增加，禁忌使用经典的雌激素 - 孕激素药物。CS缓解后，术后一年可恢复正常凝血状态，但轻微异常仍持续存在。在此阶段，建议进行完整的凝血检查，以排除对雌激素的持续禁忌症。考虑到母亲和胎儿在怀孕期间接触过度皮质醇的风险，因此认为应剂量在CS未控制的情况下剂量避免怀孕，即使是长期服用降低皮质醇的药物的患者，也应该建议非激素避孕方法。 结论 对于患有CS的患者，妊娠是罕见的情况。 然而，母体和胎儿暴露于皮质醇增多症的后果可能会危及生命。 这就是为什么这些患者的正确诊断和管理至关重要的原因。 当临床医生考虑CS的诊断时，应该反复进行生化评估，因为在怀孕期间皮质醇水平通常难以分析。 为此，有条件时可应用唾液皮质醇，因其是相对可靠的标记物。 在考虑风险与受益之后，管理应基于合并症和手术的治疗。 这些患者的管理十分复杂性，因此认为应在CS未控制或长期服用降低皮质醇药物进行的患者应避免怀孕。取的生化缓解1年后相对安全。 参考自：
群备忘 @CK医学科普 内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普 妊娠和内分泌疾病 @CK医学科普 群备忘 l 肾上腺脑白质营养不良的治疗（2017.09） |
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