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CK注：从去年开始，在会诊时遇到一些肿瘤患者在治疗过程中发生内分泌异常的情况，也开始逐渐去了解和认识这一类疾病。今年，更是有幸参与了由我院肿瘤中心主导的MDT，更系统的了解到免疫治疗相关的各种并发症。 免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状 由于这类药物应用越来越多，今后肯定会成为内分泌医生会诊的常见问题之一。中华内分泌代谢杂志新鲜出炉的7月刊对ICPi相关的内分泌障碍给予了关注，发表了（终于）中国医大一附院李佳蓉、关海霞的文章，并同期刊出ICPi相关垂体炎和ICPi相关糖尿病的病例。 与其他相关学科的相关副作用不同，内分泌出现的问题几率高，但大多有治疗和控制替代的方法，严重程度相对较轻，而近5年报道的ICPi副作用相关死亡的病例以免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎和免疫性肺炎四种并发症最多，而因内分泌问题导致死亡的，仅出现在少数垂体炎和肾上腺皮质功能不全未及时发现和处理的病例。 主要致死性免疫相关不良事件 内分泌并发症的另一个特点是相对难于恢复，这也与其他学科副作用不同。想想也是，其他器官出了问题难于长期有效的功能替代，常常是致命的影响，需要迅速纠正和恢复，比如肺、心、肾等，而内分泌则是可以有效长期功能替代，并不以恢复其功能为目标。“ICPis与内分泌疾病”是一个小系列，介绍ICPis可能导致的各种内分泌并发症的情况。前期已经分享关于ICPi和甲状腺功能及糖尿病的内容，见： CK警示： 此次内容为ICPi相关的垂体炎。这种垂体炎与临床相对常见的淋巴细胞性垂体炎在影响的轴系和范围还是有一些不同，而且与伊匹单抗最为相关。由于ICPi相关垂体炎延误诊治可能带来致命的后果，因此临床需要保持一定的警惕。另外由于伊匹单抗相关垂体炎发生率较高（超出本人预期，具体见后），因此，从内分泌的角度建议，在伊匹单抗或联合伊匹单抗进行临床治疗时，最好在有完善内分泌科的综合性医院的肿瘤科进行，或者需要肿瘤专科医院与靠谱的综合医院内分泌科合作，同时建议，所有综合医院内分泌专科医生应对此部分内容有所了解并在会诊时保持警惕。 ICPis和内分泌疾病系列 免疫检查点抑制剂和 原发性肾上腺皮质功能减退 2019 前言 近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICPis）已成为治疗癌症的有力新药物。ICPis是单克隆抗体，通过阻断免疫检查点以及释放T细胞发挥抗癌作用。 视频：肿瘤免疫疗法原理 然而，免疫检查点对于维持免疫的自身耐受以及预防自身免疫疾病同样具有重要作用。因此，ICPi治疗可以引起自身免疫性不良反应，称为免疫相关不良反应（immune-relatedadverse effects, irAEs）。其中，内分泌系统疾病是ICPi引起的irAEs中最常见的疾病之一，包括：
由于ICPi在肿瘤临床实践中的应用越来越广泛，因此正确认识ICPi相关内分泌疾病的临床表现、诊断、治疗、临床管理是十分重要。 有关ICPi相关垂体炎 关键要点
概述 垂体炎是是一种罕见的疾病，可以根据病因分类为原发性或继发性，并基于组织病理学分为淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤病性、浆细胞性（IgG4相关性）或混合性等。关于病因学，原发性垂体炎是指垂体孤立性的炎症（仅影响水体）；与此相对应的，继发性垂体炎描述的情况是与全身性疾病（如结节病，肉芽肿伴多血管炎，血色素沉着症，淀粉样变性或组织细胞增多症）、感染（如肺结核，梅毒或真菌感染）相关的垂体炎；另外可包括药物性（如免疫调节药物，包括ICPi剂）。 垂体炎的组织病理学，可见垂体中某些细胞类型的特征性浸润来。
淋巴细胞性垂体炎是最常见的垂体炎形式，主要影响女性。它与妊娠有关，通常发生在妊娠晚期或产后期。另外，在20-50％的病例中，淋巴细胞性垂体炎也可能与自身免疫性疾病有关。 垂体炎可导致垂体功能障碍，尤其是垂体前叶（腺垂体），引起垂体前叶产生的一种或多种激素缺乏。中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症是临床上最需要关注的两种情况；特别是中枢性肾上腺皮质功能不全，如果未及时发现和治疗，可能会因皮质醇缺乏而导致危及生命的肾上腺危象。垂体炎是与ICPi治疗相关的最常见的内分泌irAE之一，具体而言，是伊匹单抗（ipilimumab）相关的最常见的内分泌irAE。 ICPi相关性垂体炎的 发病率和流行病学 一项涉及ICPi治疗的34项研究的荟萃分析中涉及作为irAE的垂体炎，该荟萃分析的6472例患者出现85例垂体炎，其中34例为3级或更高（占总病例的0.5％）irAE（具体分级见ICPi相关AE的概述）。总体而言，联合ipilimumab-nivolumab（伊匹单抗-纳武单抗）治疗组的垂体炎发生率最高（6.4％），抗-CTLA-4治疗组为3.2％，抗-PD-1治疗组为0.4％，抗-PD-L1组为<0.1％（图4）。 图4 不同ICPi方案诱发甲功异常和垂体炎的发生率 抗-CTLA-4联合抗-PD-1治疗患者甲状腺功能异常的发生率最高。在单药治疗组中，抗PD-1单药治疗的甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率高于抗-CTLA-4或抗PD-L1单药治疗。另一方面，与抗PD-1或抗PD-L1单一疗法相比，抗-CTLA-4单一疗法的垂体炎的发生率更高。 JAMA Oncol. 2018;4(2):173–182. 在晚期黑色素瘤研究中报告的药物特异性效应Meta分析模型发现：
与接受ipilimumab治疗的患者相比，接受抗PD-1治疗的患者发生垂体炎的可能性显著降低（OR，0.29; 95％CI，0.18~0.49，P <0.001）；相反，接受联合治疗的患者更容易出现垂体炎（OR，2.2; 95％CI，1.39至3.60，P = 0.001）。另有几项大型回顾性研究报道，伊匹单抗（ipilimumab）相关性垂体炎的发病率较高，从9％到13％不等（154-156）;这可能反映出激素监测的差异或对这种疾病的认识提高。 据报道，ICPi相关的垂体炎在男性中发病率较高。Caturegli等回顾128例因抗CTLA-4治疗引起的垂体炎，并发现男女比例接近4：1。这一现象与淋巴细胞性垂体炎相反，淋巴细胞性垂体炎在女性中更为常见（男女比例通常为1：3）。ICPi治疗（特别是ipilimumab）经常用于黑色素瘤，而男性黑素瘤的发生率高于女性，因此导致ICPi相关性垂体炎的男性病例数量可能更为突出；然而，即使将这一点纳入考虑（校正后），男性中ICPi相关的垂体炎的发生率似乎仍然较高。在报告垂体炎的ICPi治疗黑色素瘤的男性和女性的最大病例系列中，其中一项男性发生率为15％，而女性为4%（p=0.02; OR, 4.73; 95%CI, 1.27-30.79）；另一项研究中，男性为16%，女性为9％。 ICPi相关性垂体炎的病理生理学 发病机制 ICPi相关性垂体炎的确切发病机制尚不清楚。体外研究和小鼠模型中的研究显示在伊匹单抗（ipilimumab）相关的垂体炎可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体途径的潜在作用。Iwama等人通过向小鼠中重复注射抗-CTLA-4 mAb，产生了抗-CTLA-4相关性垂体炎的鼠模型。垂体病理学显示浸润有造血单核细胞，主要由CD45+淋巴细胞组成。此外，接受抗-CTLA-4抗体的小鼠可产生针对垂体前叶的抗体，这些抗体在抗-CTLA-4治疗之前不存在，这表明抗-CTLA-4注射可诱导针对垂体前叶的细胞免疫和体液免疫应答。进一步的研究表明，CTLA-4在鼠和人垂体腺中都有表达，主要是在垂体促甲状腺激素细胞和泌乳素细胞中。小鼠中的抗-CTLA-4注射导致2型超敏反应，其中经典补体途径被激活，导致补体沉积在促甲状腺激素细胞和泌乳素分泌细胞。尽管没有显示抗CTLA-4抗体与垂体细胞上CTLA-4抗原结合的直接证据，但这些发现提供了对ICPi相关性垂体炎的潜在机制。值得注意的是，人类ACTH缺乏是ICPi相关性垂体炎的最常见临床表现之一；而上述该小鼠模型中，尚不清楚为什么促皮质激素未受影响。抗CTLA-4抗体的垂体反应可能因不同物种而异。此外，2型超敏反应可能只是介导抗CTLA-4诱导的垂体炎的多种病理生理机制之一。 有趣的是，不同的ICPi药物可能涉及不同的IgG亚型，而这一差异也可能在特定的ICPi药物的致垂体炎风险中发挥不同的作用。Ipilimumab，durvalumab，atezolizumab和avelumab属于IgG1亚类; tremelimumab（抗-CTLA-4 mAb）属于IgG2亚类;和nivolumab和pembrolizumab属于IgG4亚类（表1）。 表1 FDA已批准的ICPi治疗药物的特征 a.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。 b.在90分钟内静脉注射10mg/kg剂量的Ipilimumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。 c.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗先前未治疗的晚期中低风险肾细胞癌。 d.Nivolumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。 e.Pembrolizumab被批准用于治疗非小细胞肺癌，作为单一药剂或与卡铂和培美曲塞联合使用。 每个IgG亚型在激活ADCC和经典补体途径中具有不同的相对效力。与IgG2和IgG4亚型相比，IgG1对触发ADCC具有相对更强的作用，并且可以激活经典补体途径。IgG2（常用ICPi并未涉及）在激活ADCC和经典补体途径中的效力均低于IgG1。IgG4激活ADCC的效力低于IgG1，并且不能激活经典补体途径。伊匹单抗（ipilimumab）基于IgG1并且因此能够激活ADCC和经典补体途径，这可能潜在地促成ipilimumab导致的垂体炎发生率高于与其他ICPi治疗。已发现PD-L1在各种人垂体肿瘤中表达，但PD-L1，PD-L2和/或PD-1是否在正常人垂体组织中表达仍不清楚。值得注意的是，durvalumab和atezolizumab的Fc区已被修饰，使得这些试剂均不诱导ADCC或补体依赖性细胞毒性。 Iwama等人的研究发现，使用ipilimumab治疗发生垂体炎的7例患者存在抗垂体抗体，而13例治疗后未发生垂体炎的患者为发现抗垂体抗体。这些抗垂体抗体在基线时（未使用伊匹单抗）均为阴性。进一步的研究表明，垂体抗体主要识别垂体中的促甲状腺细胞；在部分病例抗体还可识别促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞。抗垂体抗体是否在ICPi相关性垂体炎的发病机制、预测或预后中发挥作用仍不十分清楚。 因为大多数CTLA-4基因多态性不改变CTLA-4蛋白的氨基酸序列（图3），所以预期这些多态性不会改变抗-CTLA-4抗体对CTLA-4的结合亲和力。相反，多态性可能改变CTLA-4的表达水平，这可能影响CTLA-4抗体的功效，使患者或多或少地倾向于容易发生CTLA-4阻断诱导的垂体炎。ICPi相关性垂体炎应存在其他未知机制。 图3 可能与自身免疫性内分泌病相关 CTLA-4 SNP近似位置 SNP存在于编码区和非编码区中。大多数SNP发生在非翻译区。CTLA-4基因有四个外显子，用方框表示。蓝框代表翻译区域。 病理 ICPi相关性垂体炎的病理学并未充分研究，目前没有ICPi相关性垂体炎患者进行垂体活检。而以往淋巴细胞性垂体炎的病理学研究相对彻底，其主要病理特征是垂体浸润淋巴细胞。在淋巴细胞性垂体炎患者的免疫组化中，可以在垂体中观察到T细胞和B细胞。ICPi相关的垂体炎是否存在类似的发现仍有待确定。 Caturegli等对一位ICPi相关性垂体炎病史患者去世后进行了尸检，第一次获得垂体病理学。该患者是一名79岁女性，在接受三次tremelimumab治疗后出现中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症。MRI扫描证实脑垂体增大支持垂体炎。其死亡距离首次服用tremelimumab约15个月。尸检显示，由于广泛坏死，其垂体前叶几乎完全破坏。垂体内两个孤立区域显示出一些内分泌细胞，主要是生长激素细胞，少数泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞，未见促性腺激素细胞和促甲状腺激素细胞。垂体后叶是正常的。 ICPi相关性垂体炎的 临床，生化和影像学表现 表3总结了目前为止ipilimumab相关性垂体炎的四个最大纵向队列的关键临床、生物化学和影像学表现的结果。 表3 Ipilimumab相关性垂体炎的纵向队列总结 a.接受ipilimumab的患者的真实数量范围为87至131。 b.未报道总队列中男性和女性的数量。 c.此处列出的总数部分病例未纳入，因为某些研究未报告所研究队列中的男性和女性人数。 d.报告了肾上腺、甲状腺和性腺轴的垂体功能恢复的患者数量；垂体激素功能障碍患者的总数量没有明确说明。 e.在随后的文章中记录或更新了结果。 f.在7/7例诊断为垂体炎患者，在40 d内进行了影像复查，观察到了影像上的恢复。 g.4名患者在研究结束前没有重复影像学检查。中位数（影像）缓解时间为15周（范围2-27周）。在垂体增大缓解的11例患者中，有6例在确定垂体增大后3-8周进行早期MRI复查，并未显示垂体增大的消退。 部分资料源于：Pituitary. 2016;19(1):82–92 (164) 临床表现 ICPi相关性垂体炎的症状通常是非特异性的。头痛和疲劳是最常见的症状。其他症状可能包括恶心、食欲减退、头晕、性欲减退、怕冷、潮热和体重减轻。与其他形式的自身免疫性垂体炎如淋巴细胞性垂体炎不同，由于占位效应引起的症状（如由于扩大的垂体压迫视交叉引起的视野缺陷）在ICPi相关的垂体炎中非常少见（目前的报道中导致尿崩的非常罕见），可能是由于垂体肿大程度相对轻微，并较少累积神经垂体或下丘脑。Ipilimumab相关的垂体炎通常在ipilimumab起始治疗后约2至3个月出现，最长的报道可在ipilimumab启动后19个月出现。 生化结果 ICPi相关性垂体炎的诊断基于生化和影像检查结果。ICPi相关的垂体炎常见一种或多种垂体激素缺乏的生化证据。中枢性甲状腺功能减退症、中枢性肾上腺皮质功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症是抗CTLA-4相关性垂体炎中最常见的垂体功能异常，超过80％的患者会出现。以下是各激素轴的情况。 甲状腺轴 中枢性甲状腺功能减退症是ICPi相关性垂体炎中最常见的垂体前叶激素缺乏之一。中枢性甲状腺功能减退的生化特征是，FT4低或处于正常低限，而同时TSH也降低或不适当的处于正常范围。Faje等人发现在诊断ICPi相关的垂体炎和相关症状出现之前，TSH水平就有下降的趋势。值得注意的是，非甲状腺病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS；也称为正常甲状腺病态综合征，euthyroid sick syndrome，ESS）也可能会出现类似的甲状腺功能结果。NTIS的典型特征是血清T3逐渐下降，而如果基础疾病没有改善，也可以见血清T4和TSH的降低。临床中需要仔细权衡临床情况，并在开始ICPi治疗之前获得基线甲功情况可能会有所帮助。 肾上腺轴 中枢性肾上腺皮质功能不全在ICPi相关的垂体炎中也常见。需要强调的是，由于中枢性肾上腺皮质功能不全的表现显著，而且不能及时诊断并迅速开始皮质类固醇激素治疗，可能会危及生命，因此，ICPi相关的垂体炎更容易在此类病人中得到诊断。肾上腺危象的征象包括低血压、电解质紊乱（尤其是低钠血症）和脱水，应立即治疗。中枢性肾上腺皮质功能不全的低钠血症通常是由抗利尿激素（ADH）分泌增加介导的，并导致水潴留和血浆钠浓度降低。继发于ACTH和皮质醇降低的CRH增加是导致ADH分泌增加的直接原因。 中枢性肾上腺皮质功能不全的生化特征通常是，皮质醇降低或处于正常低限，而同时ACTH降低或不恰当的处于正常范围。在临床中需要注意，ACTH和皮质醇水平具有昼夜节律，在解释ACTH和皮质醇时需要进行相应的解释；ACTH和皮质醇水平在通常情况下于清晨达到峰值，因此清晨水平（即0800时）可能是最有帮助的（以往内容中强调过，怀疑肾上腺皮质功能减退时，0800的值最有价值；怀疑库欣时，0000最有价值）。 在诊断上促肾上腺皮质素（ACTH，cosyntropin）兴奋试验可能有所帮助。但需要强调，ACTH兴奋试验直接原理主要用于判断肾上腺本身的分泌功能，对于中枢性肾上腺皮质功能减退而言，如果持续时间较长，双侧肾上腺会萎缩，在进行ACTH兴奋试验时会表现得皮质醇分泌相对不足；但如果中枢性肾上腺皮质功能减退持续时间不长，则双侧肾上腺对ACTH刺激会表现为正常升高。由于ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全在诊断是可能时间不会太长，因此推测这一兴奋试验的价值有限。另外，在疑似ICPi相关垂体炎的病例中，ACTH兴奋试验不能用于鉴别原发性肾上腺皮质功能减退，这也限制了该试验的应用价值。临床需要权衡表现和各种生化指标，并确定是否进行经验性的糖皮质激素治疗或替代。无论如何谨慎密切的观察都是必须的。 另外，ICPi治疗过程中经常会由于其他原因的irAEs而应用糖皮质激素治疗（如免疫相关性肺炎等），并且剂量可能较大，此外源性糖皮质激素可以抑制CRH和ACTH，并导致内源性皮质醇的降低且不能被ACTH兴奋。这些患者如出现疑似或确诊的ICPi相关垂体炎，是无法与糖皮质激素应用所导致的生化谱进行鉴别的，也不应再行相关的兴奋试验。这些患者需要注意不应突然中断糖皮质激素，而可逐渐减量至生理量。此时，在试图停用糖皮质激素之前，进行下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的判断。 ACTH兴奋试验的方法可见公众号内以前的内容： 另外，ICPi相关垂体炎和ICPi相关原发性肾上腺功能减退的鉴别可见近期公众号的内容。 性腺轴 ICPi相关垂体炎中，低促性腺激素性性腺功能减退症常见，并且在生物化学上表现为FSH和/或LH降低或不恰当的处于正常范围（相对于睾酮或雌激素）。在男性中，睾酮水平较低；由于睾酮水平有昼夜节律且早晨处于峰值，建议检测清晨总睾酮水平（即0800-1000之间）。在绝经前妇女中，雌二醇水平低并表现为低促性腺激素性性腺功能减退；在绝经后妇女中，FSH和LH低或未明显升高均提示低促性腺激素性性腺机能减退。需要注意的是，FSH和LH在某些疾病状态下也会暂时性降低，因此需要注意合并的疾病状态，并设法解释下丘脑-垂体-性腺轴的功能。 GH轴 ICPi相关性垂体炎中GH缺乏的患病率尚不清楚。这可能是由于两个因素： （1）GH缺乏症的GH替代治疗在活动性恶性肿瘤的治疗中是禁忌的， （2）GH缺乏时IGF-1水平可能较低或在参考范围内，需要进行兴奋试验来确认。这些试验有胰岛素耐量试验（ITT）、精氨酸-GH释放激素刺激试验（GHRH无药，常单用精氨酸刺激试验）、或胰高血糖素刺激试验。在恶性疾病尤其是成人恶性疾病状态下，诊断的价值有限。 泌乳素 高泌乳素血症在ICPi相关的垂体炎中不常见。通常催乳素水平可能较低。（表3）。 ADH ADH由下丘脑神经元产生并储存在垂体后叶（神经垂体）中。ADH缺乏可导致尿崩症（DI），其特征在于显著的多尿和稀释性尿，如果不维持液体摄入，则可导致高钠血症。DI在ICPi相关的垂体炎中似乎非常罕见，仅有个案。 影像特征 影像表现垂体增大是ICPi相关性垂体炎的敏感和特异性指标，但需要恶性肿瘤转移。垂体增大通常为轻至中度，并且可见垂体柄增粗（图5）。压迫视交叉很少见。强化可以是均匀的或不均质的。垂体增大可能在临床诊断为垂体炎之前数周出现。基于此，对于ICPi治疗尤其是伊匹单抗治疗的患者，可以考虑进行颅脑MRI检查，并与以往的检查进行对比，以监测可能预示即将发生垂体前叶激素功能障碍的垂体大小变化。 图5 ICPi相关的垂体炎（有DI） 54岁女性，转移性肺腺癌进行nivolumab（纳武单抗）治疗后，ICPi相关性垂体炎的出现、进展和消退，患者有原发性甲状腺功能减退症的病史，并进行左旋甲状腺素替代治疗。 （a）在nivolumab开始前4个月获得的脑MRI显示垂体（白色箭头）正常。 在她第三次nivolumab（nivolumab开始后3个月）后1周，出现头痛、恶心、厌食、疲劳、全身无力和头晕。1周后入院评估，实验室检查显示低钠血症（钠118 mmol / L;参考范围，135至145 mmol / L），0800 h皮质醇降低（0.8μg/ dL；参考范围，6至24μg/ dL），ACTH降低（< 5.0 pg / mL；参考范围，10至60 pg / mL），低TSH（0.21 mIU / L;参考范围，0.50至5.00 mIU / L）和游离T4在正常低限（1.0 ng / dL；参考范围0.9至1.7 ng / dL，甲功结果是她维持基线剂量的左旋甲状腺素时测得。这些实验室检查结果符合中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症。 促肾上腺皮质素刺激试验显示，给予IV cosyntropin 250μg后60分钟皮质醇从0.8上升至10.3μg/ dL，仅有部分反应，证实肾上腺皮质功能不全。 （b）在诊断后行颅脑MRI增强检查，显示垂体弥漫性扩大并增强显著（白色箭头），垂体柄增粗，符合nivolumab诱导的垂体炎。 之后，开始接受替代剂量的氢化可的松（每日总剂量30 mg，分次），左旋甲状腺素剂量增加，在首日氢化可的松治疗24小时内钠正常。而在住院第四天开始出现尿崩症（DI），24小时尿量为7.3 L，血清钠为148 mmol / L，尿渗透压为123 mOsm（参考范围为390至1093 mOsm）。因此起始服用去氨加压素（DDAVP），DI症状控制，钠正常。 （c）出现垂体炎症后2个月进行颅脑MRI，显示垂体增大已经消失（白色箭头）。DI部分缓解，并确诊垂体炎后6个月停止DDAVP。垂体炎后两年，中枢性肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退仍然存在。 在几乎所有与ICPi相关的垂体炎的病例中，垂体增大会在数周至数月内消退。Faje等人记录到7名ICPi相关的垂体炎在诊断后的40天内复查影像时，垂体均恢复；其中一名患者在诊断的第12天复查即恢复。Min等报道垂体增大的中位恢复时间较长，为15周（范围2-27周）。 另外需要注意，影像显示垂体正常不能排除垂体炎症，其管理应基于临床和生化评估。Caturegli发现在88例继发于CTLA-4阻滞的垂体炎的病例报告中，20例（23％）MRI检查结果正常。由于ICPi相关性垂体炎（影像异常）持续时间相对短暂，且垂体增大可能先于垂体功能减退的生化表现，因此在确诊垂体功能减退症时，影像上垂体的增大可能已经恢复。 ICPi相关的垂体炎的 管理 教育有关垂体炎的症状和体征 应向患者及其家属教育有关垂体炎症状和体征的信息，因为这些情况可能发生在治疗后的复查间隙，且可能需要及时处理，尤其是肾上腺功能不全。 监测 甲状腺轴 建议在ICPi治疗开始前和至少前5个周期每次治疗随访时，检查TSH和游离T4（参见临床综述 l ICPis和内分泌疾病 l 免疫检查点抑制剂和甲状腺功能**部分）。 肾上腺轴 伊匹单抗（ipilimumab）说明书建议在开始治疗前和每次治疗前监测ACTH。如前所述，建议： （1）ACTH与皮质醇同时检查，以提供更完整的下丘脑 -垂体-肾上腺轴评估参数，以及 （2）清晨ACTH和皮质醇水平通常达到顶峰（如0800-0900）时检查。 值得注意的是，抽取ACTH分析的血样应在冰上运输并迅速处理，因为温度和/或时间会导致降解和错误的低水平ACTH。在临床实践中，并不建议常规反复复查ACTH，但考虑到肾上腺皮质功能不全的发病率和与肾上腺功能不全相关的非特异性症状，因此建议在ICPi治疗（尤其是包含伊匹单抗的治疗方案）的患者中如出现疑似肾上腺功能不全的症状和体征时应同时检测 ACTH和皮质醇，应保持对于肾上腺功能不签的高度敏感。尤其伊匹单抗开始治疗后的最初几个月内，是其最易诱发的垂体炎的时期。在判断时需要注意，ACTH水平在参考范围内并不能明确排除中枢性肾上腺皮质功能不全。 性腺轴 在垂体炎或垂体功能减退症的患者中，应评估促性腺激素（FSH和LH）水平和性激素水平（女性雌二醇或男性睾酮）。 GH轴 鉴于GH缺乏症的GH替代治疗在活动性恶性肿瘤的治疗中是禁忌的，在ICPi相关性垂体炎的情况下检测GH轴的临床价值有限。 泌乳素 如果诊断为低促性腺激素性性腺机能减退，可以检测泌乳素水平以排除高泌乳素血症，尽管高泌乳素血症似乎在ICPi相关的垂体炎中相对罕见；而更常见的是，泌乳素水平降低（表3）。 激素替代 甲状腺轴 中枢性甲状腺功能减退症应使用左旋甲状腺素治疗。需要注意，同时有肾上腺皮质功能不全和甲状腺机能减退时，糖皮质激素替代应先于甲状腺激素替代，因为在肾上腺皮质功能不全未治疗的情况下进行甲状腺激素替代会使症状恶化，并可能导致肾上腺危象。另外，中枢性甲状腺功能减退症治疗的观察指标不能是TSH，而应调整左旋甲状腺素以使FT4位于参考范围的中上。 对于没有心血管病史的年轻患者，可推荐左旋甲状腺素替代起始剂量为每天0.8μg/kg。这一起始剂量相对保守，但能降低过度替代的风险，尤其是因为： （i）ICPi相关的中枢性甲状腺功能减退症可能是暂时性的，部分可以自发恢复; （ii）剂量可以根据需要逐渐调整增加; （iii）与较高剂量相比，低剂量起始不影响甲减症状和体征、或生活质量的改善率。 推荐在左旋甲状腺素开始后4周（或更短时间）复查TSH和游离T4测量，并根据结果进一步调整左旋甲状腺素量；在不少患者中，可能需要全量替代，即高达1.6-1.8μg/ kg / d。 对于已知冠心病的患者，我们建议以更低的剂量起始左旋甲状腺素（如每天口服12.5至25μg），在左旋甲状腺素开始后4周（或更短时间）复查TSH和游离T4，并根据游离T4相应调整剂量。此外，对于年龄较大患者（如超过65岁），以较低剂量左甲状腺素起始并更频繁监测甲状腺功能应是合理的，因为老年患者更容易受到甲状腺激素过度替代的不利影响，例如房颤和骨质疏松性骨折。 虽然如前所述，中枢性甲状腺功能减退症中的甲状腺激素替代应基于游离T4水平，但仍应继续监测TSH，因为随访过程中发现TSH开始升高可能表明垂体促甲状腺激素恢复，或出现原发性甲减，也可能是非甲状腺病态综合征（NTIS）恢复期的信号。 肾上腺轴 对于肾上腺危象的患者，应立即开始使用高剂量皮质类固醇，并且可以考虑用于垂体增大导致视交叉受压的患者。对于有非急症且有肾上腺功能不全证据的患者，应开始替代剂量的皮质类固醇激素（如15-20mg/日氢化可的松分次口服）。在已经接受全身性皮质类固醇治疗的患者中（如用于治疗ICPi相关非内分泌irAE），内源性下丘脑-垂体-肾上腺轴的评估较为困难，因为全身性皮质类固醇可直接抑制ACTH并导致类似中枢性肾上腺皮质功能不全的生化表现。通常在这种情况下，全身性皮质类固醇勿突然中断，而应在耐受或有指征的情况下逐渐减少至生理剂量，而在尝试在停止糖皮质激素之前应进行内源性下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能检查，以判断功能是否恢复。根据美国内分泌学会关于中枢性肾上腺皮质功能不全的指导意见（公众号内中文链接：指南共识 l 2016美ES临床实践指南：成人垂体机能减退症激素补充治疗（全文+链接）*），建议医务人员为所有肾上腺功能不全患者提供有关合并疾病或应激时的剂量建议、以及紧急皮质类固醇给药建议，建议患者或家属佩带关于肾上腺功能不全的警示标志（如手镯或项链）。另外，在国外会医务人员会根据指南给患者开具一种可注射大剂量皮质类固醇用于紧急情况的药盒，但国内未见。 性腺轴 ICPi相关的低促性腺激素性性腺功能减退症患者中的男性和绝经前女性，如果不是禁忌症，可考虑性激素替代（男性睾酮和女性雌二醇）。睾酮替代的禁忌症与普通人群类似，不推荐用于以下情况：
在男性超过65岁有症状（如性欲低下或不明原因的贫血）或临床检查提示睾酮缺乏，以及清晨睾酮持续、明确降低时，睾酮应基于风险和获益进行个体化治疗。对于女性，雌性激素治疗的风险和获益应根据个体情况进行权衡，需考虑到症状、年龄、绝经状态以及个人和家族史，因为专业指南中没有公认的雌激素治疗绝对或相对禁忌症列表。一般来说，雌激素治疗不应该用于以下情况：
对于患有糖尿病、哮喘、胆囊疾病、高甘油三酯血症、先兆偏头痛、甲状旁腺功能减退症、肝血管瘤、系统性红斑狼疮、癫痫、良性脑膜瘤、迟发性卟啉症、中高风险乳腺癌、心脏病的高风险的妇女，应谨慎使用雌激素治疗。 低钠血症（如果存在）通常在适当的皮质类固醇和甲状腺激素替代后恢复。如果尽管有足够的皮质类固醇和甲状腺激素替代仍然存在低钠血症，应该考虑其他原因的评估，例如恶性肿瘤相关的ADH异位分泌不适当（SIAD），这可见于小细胞肺癌、头颈癌和更少见的其他恶性肿瘤中。 垂体恢复的预后 ICPi相关中枢性肾上腺皮质功能不全恢复似乎很少见。现有的报道，ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全患者，在随访过程中几乎均持续存在。 中枢性甲状腺功能减退症的恢复似乎相当普遍，总体上超过一半的患者可恢复，中位恢复时间约10.5周（范围1-44周） 。 同样从中枢性性腺功能减退恢复者也超过一半，中位恢复时间为15周（范围2-92周）。 各组病例报告在垂体激素恢复的比例上有明显差异，这可能与随访方式、激素替代减量或终止的策略有关。 在ICPi相关的垂体炎中使用高剂量皮质类固醇 在伊匹单抗（ipilimumab）说明书和一些文献中，推荐使用高剂量皮质类固醇治疗ipilimumab相关的垂体炎。但是，到目前为止缺乏令人信服的数据来支持这种方法。Min等对接受或未接受高剂量皮质类固醇激素治疗的ICPi相关性垂体炎患者的结局进行了观察，结果发现较高剂量的皮质类固醇似乎没有改善解决垂体功能恢复比例或时间，也没有改善总体生存（ overall survival，OS）。该研究中，替代剂量的皮质类固醇足以显著改善ICPi相关性垂体炎患者的头痛和疲劳。鉴于这些发现，以及目前缺乏大剂量皮质类固醇在改善结局方面的证据，建议大剂量皮质类固醇用于ICPi相关性垂体炎伴有严重低钠血症或占位效应（如压迫视交叉）的患者，或在危重疾病的情况下。 出现垂体炎时 ICPi是否继续治疗 在许多与ICPi相关的垂体炎的病例中，ICPi治疗可以继续或可以后期重新恢复。ipilimumab说明书建议在ipilimumab引起症状性内分泌病的情况下暂停ipilimumab，并在完全或部分消除不良反应（0至1级）且接受低于7.5mg泼尼松或相当的激素剂量时可恢复使用；对于症状反应持续6周或更长时间且无法将皮质类固醇剂量减少至7.5 mg泼尼松或其等效剂量的患者，建议根据说明书永久停用ipilimumab。每日7.5mg泼尼松的剂量切点大概是因为此剂量被认为接近糖皮质激素（实际上略多于）生理替代量；近期的观点和指南（比如美国内分泌学会指南）关于中枢性肾上腺功能不全或PAI的糖皮质激素替代量为相当于氢化可的松15-25 mg / d（泼尼松3.75-6.25 mg /d）。Min等对ipilimumab相关垂体炎且伴有一个或多个垂体激素轴缺陷患者进行观察，发现相对于不中断ipilimumab治疗者而言，中断治疗似乎不会影响垂体炎或垂体炎相关激素缺乏的结局或恢复情况。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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