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2014ESE/ESICM/ERBP 低钠血症 诊断和治疗临床实践指南 陈康 译
病理生理篇 1. 介绍 低钠血症被定义为血清钠浓度<135 mmol/l，是临床实践中遇到的最常见的体液和电解质平衡紊乱。它发生在高达30%的住院患者中，并可导致广泛的临床症状，从轻微到严重，甚至危及生命(10，11)。因为低钠血症可以由基于不同机制的各种情况引起，所以我们认为对低钠血症中遇到的一些病理生理学原理进行介绍是有用的。这不作为详细的参考部分，只是为了澄清一些重要的概念，以加强对指南中陈述理由的理解。 低钠血症主要是水平衡失调，与全身钠和钾含量相比，体内水分相对过剩。它通常与控制水平衡的激素血管加压素(也称为抗利尿激素)失调有关。即使在与(肾)钠流失相关的疾病中，低钠血症的发生通常也需要血管加压素活性。因此，在描述了常见的体征和症状后，我们详细描述了加压素释放的机制。 血清渗透压的变化主要由钠及其相关阴离子的血清浓度的变化决定。区分总渗透压和有效渗透压或张力的概念很重要。总渗透压浓度被定义为给定重量的水中所有溶质的浓度(mOsm/kg)，而不管渗透压是否能穿过生物膜。有效渗透压或张力指的是在细胞内和细胞外室之间促进水分运动的渗透压的数量。它是分隔细胞内和细胞外流体区室(12)的膜的相对溶质渗透性参数。只有有效溶质在细胞膜上可产生渗透压梯度，导致水在细胞内和细胞外液室之间的渗透运动。在大多数情况下，低钠血症反映低有效渗透压或低张力，这导致细胞水肿的症状。然而，如果等渗或高渗血清含有许多额外的渗透压，如葡萄糖或甘露醇，低钠血症也可能(很少)发生。因此，我们不仅讨论低渗状态是如何发展的，也讨论等渗和高渗状态是如何发展的。 最后，我们回顾了可导致低钠血症的不同临床疾病的病理生理学。我们已经将低钠血症的原因分类为细胞外液体积减少、正常或增加。虽然在实践中对容量状态的临床评估通常是困难的，但是容量状态的概念在低钠血症中被证明是有用的，因为它提供了一个理解低渗性疾病的诊断和治疗的简单框架。 2. 临床特征 症状从轻微、非特异性到严重和危及生命均可出现(表5)。低钠血症的严重症状是由脑水肿和颅内压升高引起的。由于大脑和血浆有效渗透压的差异，当水从细胞外室进入细胞内室时，脑细胞开始肿胀。这通常发生在低钠血症发生迅速，大脑没有太多时间适应低钠环境的时候。随着时间的推移，大脑减少细胞内渗透活性粒子的数量(主要是钾和有机溶质)，试图恢复大脑体积(图2)。这个过程需要∼24–48h，因此有理由使用48小时阈值来区分急性(<48 h)和慢性(≥48 h)低钠血症。 表5 低钠血症症状分类 指南研发小组强调，这些症状也可能是由其他条件引起。在评估低钠血症和某一症状之间的因果关系时，应考虑临床和历史数据(即评估该症状是由低钠血症引起的还是由潜在条件/症状引起)。低钠血症的生化程度越不明显(如轻度)，当考虑到低钠血症是症状的原因时，应更加谨慎。这个列表并不详尽，所有可能是脑水肿迹象的症状都应该被认为是由低钠血症引起的严重或中度症状。 图2 大脑对低张力的适应 尽管急性低钠血症较严重的症状容易识别，但当更细致的分析时，即使是慢性低钠血症且无明显症状的患者也可能有轻微的临床异常。这种异常包括步态障碍、跌倒、注意力集中和认知缺陷(13)。此外，慢性低钠血症患者比正常钠血症患者更容易患骨质疏松症，更容易发生骨折(14，15，16)。最后，低钠血症与死亡风险增加相关(17，18)。这些是因果关系还是仅仅是其他潜在问题的症状，如心力衰竭或肝功能衰竭，目前还不清楚(19)。 3. 水分摄入和体内平衡的调节 由于血清钠浓度是由细胞外水量相对于钠量来决定的，因此可以通过改变水的摄入量或输出量来调节。负责调节水代谢的主要机制是口渴和垂体分泌以及加压素的肾效应。调节身体水分有助于将渗透引起的细胞体积破坏对多种细胞功能产生的不利影响降至最低。位于下丘脑前部的渗透感受神经元可侦测由于全身有效渗透压的变化而引起的细胞伸展的变化。细胞伸展的减少增加了渗透感受神经元的发射频率，这导致口渴增加和垂体加压素释放增加。血管加压素反过来增加肾脏远端小管对原始尿液中水分的再吸收，导致尿液更加浓缩。为了防止持续口渴，释放加压素的阈值低于引发口渴的阈值(图3)(12)。 图3 血管加压素释放的渗透刺激 人类血浆渗透压、血浆AVP浓度、尿渗透压和尿量之间正常生理关系的示意图。请特别注意尿渗透压浓度和尿量之间的反比关系，这种关系会导致血浆AVP浓度的微小变化对较低AVP水平的尿量产生不成比例的影响。 3.1 渗透调节和加压素释放 正常情况下，垂体后叶加压素释放的渗透调节主要取决于血清的有效渗透压。表达瞬时受体电位香草素1 (transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)的中枢渗透受体和表达TRPV4的外周渗透受体传递渗透压信息(20，21)。拉伸失活阳离子TRPV1通道和TRPV4通道将渗透诱发的细胞体积变化转化为膜电位的功能相关变化。TRPV1是在产生大细胞的加压素和周围器官中表达的渗透激活通道(22，23)。最近，在支配肝血管(21)的胸背根神经节中发现了表达渗透激活离子通道TRPV4(能够侦测血液渗透浓度的生理性低渗透移位)的传入神经元。 3.2 加压素释放的压力调节 左心房、颈动脉窦和主动脉弓中的拉伸敏感受体可感知循环容积。当循环容量增加时，传入神经脉冲抑制加压素的分泌(12)。相反，当容积减小时，拉伸受体的释放速率减慢，加压素分泌增加(24)。血压降低5%就会增加血清加压素浓度(25)。此外，血清加压素浓度与平均动脉血压的百分比下降之间似乎存在指数关系，随着血压的逐渐降低，上升速度加快。 因为渗透压调节和压力调节加压素分泌是相互依赖的，所以在循环量适度减少的条件下，肾水排泄可以保持在渗透压的较低设定点(26)。随着循环低血容量的恶化，血清加压素浓度急剧增加，压力调节超过渗透调节系统。 渗透敏感神经元位于穹窿下器（subfornical organ）和下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis）。因为这些神经元位于血脑屏障之外，它们将渗透信息与循环激素(如血管紧张素II和心钠素)传递的内分泌信号整合在一起。血管紧张素II对渗透压调节神经元的直接作用被称为“渗透压调节增益”，因为Zhang等人(27)的研究已经表明，在大鼠中，血管紧张素II通过增强渗透压、受体电位和视上核神经元动作电位放电之间的比例关系来放大渗透压感觉转导。血管紧张素诱导的渗透压调节增益的改变，以及压力调节诱导的血管加压素分泌的改变(见下文)，可以解释为什么血清渗透压和血管加压素分泌之间关系的斜率和阈值改变，会因低血容量或低血压而增强，并且因高血容量或高血压而减弱(图4)(28)。 图4 低血容量对渗透压受体增益的影响 3.3 不受控制的加压素释放 垂体后叶是调节加压素释放的唯一器官。在病理条件下，垂体和其他细胞也可以合成和分泌加压素，而其分泌与血清渗透压或循环体积无关。最初，施瓦茨（ Schwartz）和巴特尔(Bartter, 29)引入了抗利尿激素分泌不适当综合征(SIADH)这一术语作为一个总体术语。我们现在知道，在没有加压素的情况下，遗传和药理学因素也可以增加集合管的透水性。其他人以前引入了不适当地抗利尿综合征一词(SIAD)来涵盖这两种情况。我们将在全文中使用它。 3.4 加压素的肾脏作用 为了从集合管中重新吸收水，并浓缩尿液，集合管必须能够对水渗透。由于水通道蛋白-3和水通道蛋白-4的水通道，基底外侧膜总是水渗透的。加压素通过加压素-2受体激活插入水通道蛋白-2水通道来调节顶膜的渗透性。髓质的高渗透压提供了从集合管中重新吸收水所需的驱动力。由于髓袢（Loop of Henle）的逆流结构，肾脏能够从皮质到髓质内部产生溶质梯度。由于钠和尿素从管腔中被重新吸收，在水分耗尽的情况下，髓质顶端的渗透压浓度可能达到1200 mOsm/l。髓质渗透压决定最大尿渗透压，并受加压素的影响。 4 .假性低钠血症 假性低钠血症是一种实验室检查结果偏离，当血液中脂质或蛋白质的异常高浓度干扰钠的精确测量时会发生。与现在使用离子选择性电极相比，用火焰光度测定法检测的血清钠浓度更容易观察到假性低钠血症，尽管有相反的看法，但它依然会发生(30)，因为假设钠在水和血清固相之间的具有恒定分布，而当计算血清钠浓度时，所有静脉血样品都在（上述情况下）可被稀释 (30)(图5)。在未稀释的样品中测量血清渗透压浓度，在假性低钠血症的情况下，结果将在正常范围内。如果无法测量血清渗透压，使用血气分析仪的直接电位测定法将产生真正的钠浓度，因为这也可以测量未稀释样品中的钠浓度。 图5 假性低钠血症 通常，血清含有7%体积的固体。为了减少分析所需的血液量，在获得实际测量值之前，血清经常被稀释，而稀释时总是使用相同体积的稀释剂；稀释度是在（常规）血清含有7%固相颗粒的假设下估计的。当固相颗粒的比例增加时，相同量的稀释剂会导致更大的稀释，这是实验室人员所不知道的(图的右侧)。因此，使用基于固相颗粒不正确分数的稀释度计算离子水平将导致低估。 5. 重置渗透压调定点（Reset osmostat） 在重置渗透压调定点时，设定点以及渗透压调节曲线(12)的斜率都有变化，但对渗透压浓度变化的反应保持不变。这种现象如在妊娠期间可以观察到，血清钠浓度可能会轻微降低4–5 mmol/l。 6. 非低渗低钠血症 6.1 等渗低钠血症 在大多数低钠血症患者中，血清是低渗的，即钠浓度和有效渗透压都很低。有时，血清含有额外的渗透压，通过从细胞内隔室吸引水来增加有效渗透压并降低血清钠浓度。这种渗透物的例子包括葡萄糖(由未控制的糖尿病引起的高血糖)、甘露醇和甘氨酸(泌尿或妇科手术期间冲洗液的吸收)(31、32、33)。由此产生的“易位性”低钠血症通常被错误地认为是一种假性低钠血症。然而，如前所述，在假性低钠血症中，血清渗透压是正常的，不会发生水分转移。 6.2 高渗性低钠血症 在高血糖引起的低钠血症中，低钠血症是由高渗引起的稀释引起的。区分测得的渗透压和有效渗透压很重要(34)。 有效摩尔渗透压浓度可以用以下公式计算:
这仅包括限于细胞外液体体积的渗透压。在高血糖治疗期间，随着水返回细胞内空间，血清钠浓度应该增加，从而导致恒定的有效渗透压。如果不是这样，由于有效渗透压的过快下降，可能会导致脑水肿(35)。 6.3 无效渗透压 肾脏疾病中尿素的高浓度也会增加测得的渗透压浓度。然而，尿素不是有效的渗透物，因为它容易穿过细胞膜。它不会改变有效渗透压，不会将水吸引到细胞外液室，也不会引起低钠血症(36)。 7 .细胞外液体积减少的低渗低钠血症 循环容量的减少，无论是否存在全身钠缺乏，都可以显著增加加压素的分泌，从而导致水潴留，即使存在低张力。尽管从渗透调节的角度来看，在这种情况下血管加压素的释放是不合适的，但其发生是为了保持血管内的容积，从循环的角度来看可以认为是合适的。 7.1.非肾钠流失 7.1.1胃肠钠流失 7.1.2 经皮钠流失 7.2 肾钠流失 7.2.1 利尿剂 7.2.2 原发性肾上腺功能不全 7.2.3 脑盐耗 7.2.4 肾脏疾病 7.3.第三间隙 肠梗阻、胰腺炎、败血症或肌肉损伤可通过血管中的液体泄漏显著降低有效循环血容量。这导致压力感受器激活和加压素释放，这可能导致低钠血症。在这种情况下，输注低渗液体可能会加重低钠血症。 8. 细胞外液容量正常的低渗低钠血症 正常容量低钠血症是由体内水分的绝对增加引起的，这是由于在自由水排泄受损的情况下摄入过多的液体，或者是由于加压素释放不当，或者是由于溶质摄入不足。 8.1.抗利尿不适当综合征（SIAD） SIADH中加压素的分泌是不合适的，因为它独立于有效的血清渗透压或循环体积而发生。它可能是由垂体释放增加或异位产生引起的。不适当抗利尿也可能是由于集合管中加压素活性的增加或其2型受体的功能增强突变(44)。在本文中，我们将使用术语“SIAD”作为一个总体术语，因为两种情况下的管理原则是相同的，任何区别都只是学术上的，不在本文的范围内(45)。 在SIAD，抗利尿导致进行性低钠血症，直至加压素V2受体和水通道蛋白-2的表达下调，这一过程被称为“加压素逃逸”(46)。由于加压素活性，尿液渗透压浓度会过高(通常为>100 mOsm/l),这是诊断SIAD所需的标准之一。这些标准基本上与巴特尔&施瓦茨(29岁)最初提出的相同。重要的是，SIAD仍然是排他的诊断(表6)。 表6 抗利尿不当综合征（SIAD）的诊断标准（29,242） 全身麻醉、恶心、疼痛、压力和各种药物对加压素分泌是非特异性但是有效的刺激，也是住院患者SIAD病的常见原因。使用处方药或非法药物可能导致加压素释放增加或加压素在集合管中的作用增加。加压素不适当分泌增加的最常见原因包括癌症(如肺小细胞癌)和肺部疾病(如肺炎)，或中枢神经系统疾病(如蛛网膜下腔出血)(表7)。最近，一些导致SIAD的遗传疾病已经被确认。其中包括导致TRPV4功能丧失的多态性，TRPV4是一种编码渗透敏感神经元中表达的渗透敏感钙通道的基因(47)。另一种是加压素2受体的功能增益突变，导致组成型激活受体，导致水再吸收增加和慢性低钠血症(44)。 表7 抗利尿不当综合征的原因 8.2 继发性肾上腺功能不全 继发性肾上腺功能不全的醛固酮的生成受损比原发性肾上腺功能不全要轻，其肾钠流失通常不导致低钠血症的发生。继发性肾上腺功能不全是由促肾上腺皮质激素分泌减少或缺乏引起的，由此导致皮质醇减少。正常情况下，皮质醇抑制下丘脑CRH和加压素的产生。在继发性肾上腺功能不全中，持续低浓度的皮质醇不能抑制加压素，低钠血症是由自由水排泄受损引起的，类似SIAD(48)。 8.3 甲状腺机能减退 尽管包括在许多诊断流程中，甲状腺功能减退很少引起低钠血症(49)。2006年，Warner等人(50)观察到，每升高10 mU/L促甲状腺激素，血清钠浓度就会降低0.14mmol/L，这表明只有临床表现为甲状腺功能减退的严重病例才会导致有临床意义的低钠血症。低钠血症的发生可能与粘液水肿有关，粘液水肿主要由心输出量和肾小球滤过率降低引起的(51)。 8.4 水摄入多和溶质摄入低 在高水摄入和低溶质摄入的条件下，过量的水分摄入是低钠血症的主要原因。加压素活性不存在（降低），这反映在适当低的尿渗透压浓度，通常是<100 mOsm/kg时，原发性烦渴的病人摄入的水比肾脏能消除的多。原发性烦渴可能与精神疾病如精神分裂症一起发生。尽管过量的水摄入是低钠血症的主要原因，但溶质肾损失和自由水肾排泄的获得性损害也可能发生(52)。 肾脏每天可以排出的水量也取决于溶质的排泄，因此也取决于溶质的摄入。根据肾脏稀释尿液的能力，需要50–100 mmol的溶质，如尿素和盐，来去除液体中的1 l offluid（流体）。如果溶质摄入相对于水摄入较低，可用渗透压的数量可能不足以去除摄入的水量。这在厌食症(神经性厌食症)、大量啤酒摄入（啤酒狂）和所谓的“tea and toast茶和面包”低钠血症(53)患者中可以见到。 9. 细胞外液体积增加的低渗低钠血症 9.1 肾脏疾病 当肾小球滤过率下降时，或者当肾小管损伤或瘢痕化时，稀释尿液和排出游离水的能力下降。在晚期肾病中，尿液渗透压浓度通常接近血清渗透压浓度(等渗尿)。游离水的去除不再受加压素的调节，而是由尿液中排出的渗透物数量(即溶质摄入)决定的。因此，如果患者不遵守液体限制，低钠血症很容易发生。此外，在接受腹膜透析治疗的患者中，使用艾考糊精基（icodextrin）透析液可能导致临床相关的低钠血症(54)。 9.2 心力衰竭 纽约心脏协会(NYHA)三级和四级慢性心力衰竭患者中约有20-30%患有低钠血症(55)。它与更严重的心力衰竭和更高的死亡风险相关，与其他合并症无关(55，56)。这是反映了(未被承认的)疾病的严重性还是有因果关系还不清楚。尽管肾钠潴留倾向于增加细胞外容量，但由于心输出量受损，有效循环血容量通常会减少。压力感受器介导的神经体液活化通常导致垂体分泌加压素增加。肾素-血管紧张素系统的同时激活和加压素释放增加，减少了尿钠排泄并增加了尿渗透压。虽然同时使用利尿剂可能诱发低钠血症的发生，但与噻嗪类药物相比，袢利尿剂引起低钠血症的可能性较小。 9.3 肝功能衰竭 同样在肝衰竭中，低钠血症与较差的存活率相关(57)。这是反映了疾病的严重程度还是有直接的影响也不清楚(58)。全身血管扩张和血液动静脉分流可能会降低有效动脉血容量。与心力衰竭一样，由于压力感受器介导的加压素释放，这种减少可导致神经体液活化和水潴留。 此外，盐皮质激素受体阻滞剂如螺内酯(单独使用或与袢利尿剂联合使用)经常用于减少肝功能衰竭时的钠潴留，可导致低钠血症(59)。 9.4 肾病综合征 在肾病综合征中，由于较低的血清容积膨胀压力(假设填充不足)，血容量可能会减少。如果发生这种情况，对加压素分泌的刺激会导致患者出现低钠血症。水潴留的趋势通常通过大量钠潴留来平衡，但是钠肾再吸收的增加通常需要相当大剂量的利尿剂。加压素释放增加和利尿剂使用的结合可能会促进中度低钠血症，尤其是在低血压儿童中(60)。 待续...... 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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