CK:成人生长激素缺乏可分为成人起病以及儿童起病过度到成人,儿童期生长激素缺乏的主要治疗目标是线性身高改善,这是看得见摸得着的客观指标,而成年GHD的治疗通常缺少非常明确的客观结局指标,并且GH具有潜在的短期或长期副作用,这让成人GHD缺乏的诊断更为严格,而治疗也更趋于谨慎。虽然如此,对于国内内分泌医生而言,成人GHD的治疗常常被忽略,比如垂体多激素缺乏时,皮质醇、甲状腺激素和性腺激素替代可能更受重视,而GH替代变得可有可无。这种替代不足,可能会有不良的后果。而本人对于该领域的兴趣,源于2017年的一个电话讨论: 本指南由AACE和ACE联合发布,主要对2009年AACE指南进行了更新;国内在诊断试剂、可用治疗药物等等方面具有不同,酌情参考,另外不同指南所涉及的成人生长激素缺乏的诊断试验在近期已经综述,可见: 关于生长激素的其他信息: 2019 AACE & ACE 美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学院 成人生长激素缺乏以及 儿童生长激素缺乏过度到成人患者 诊治管理指南 AACE生长激素工作组 陈康 译 本文件代表了AACE和ACE的官方立场。在临床实践中如没有随机对照试验或特定的美国食品和药物管理局标签(审批适应症)的情况下,参与的临床专家会利用他们的判断和经验,尽一切努力在委员会成员之间达成共识。立场声明旨在提供指导,但不应被视为对任何个体患者的规定,也不能取代临床医生的判断。 摘要 目的: 本指南的制定由AACE和美国内分泌学学院(ACE)赞助,并遵循已出版的AACE临床实践指南标准化协议。 方法: 根据已建立的AACE/ACE指南方案指南进行推荐,建议基于对临床证据的认真审查,并透明地纳入主观因素。 结果: 2019年更新指南的执行摘要包含58条推荐:12条为A级推荐(21%),19条为B级推荐(33%),21条为C级推荐(36%),6条为D级推荐(10%)。这些详细的、基于证据的推荐意见允许细微差别的临床决策,该决策涉及患者现实世界诊治的多个方面。随后附录中提供的证据基础为执行摘要推荐意见提供了相关支持信息。本更新包含357篇引文,其中51篇(14%)为证据水平1(强),168篇(47%)为证据水平2(中),61篇(17%)为证据水平3(弱),77篇(22%)为证据水平4(无临床证据)。 结论: 内容:
第一部分 人群和筛查范围 (Q01-Q05) Q01. 什么是成人GHD? Q02. CO-GHD和AO-GHD之间有什么区别吗? Q03. CO-GHD儿科患者应该如何过渡到成人诊治? Q04. CO-GHD(向成人)过渡患者继续进行重组人生长激素替代有什么获益? Q05. 谁应该接受成人GHD检测?流程? Q01. 什么是成人GHD? R1 对于每个有下丘脑-垂体疾病病史的患者,临床医生均应考虑出现成人GHD的可能性,因为这种疾病是一种定义明确的临床实体,与并发症发生和致死相关(B级;BEL 2)。 R2 临床医生应该意识到,成年人可以在儿童期(儿童期发病GHD,childhood-onset GHD或CO-GHD)和成年期(成年期发病GHD,adult-onset GHD 或AO-GHD)被诊断为GHD(B级;BEL 2)。 R3 CO-GHD(儿童起病生长激素缺乏)和AO-GHD(成人发病的生长激素缺乏)最常见的原因分别是孤立的特发性GHD和下丘脑-垂体肿瘤和/或相关治疗;因此,在这些患者中应考虑GHD的可能性(B级;主要基于委员会的专家意见)。 R4 在过去十年中,成人GHD的几个非肿瘤原因(如TBI、蛛网膜下腔出血、缺血性中风和中枢神经系统感染)有了越来越多的报道,但在这些人群中尚未深入研究(C级;BEL 2)。 成人GHD是一个定义明确的临床实体,其特征为瘦体重减少和脂肪量增加、血脂异常、心脏功能障碍、纤维蛋白溶解减少和过早动脉粥样硬化、肌肉力量和运动能力降低、骨密度降低、胰岛素抵抗增加和生活质量(QoL)受损(Endocr Rev. 1995;16:63-86. (EL 4; NE))。最近的研究表明垂体功能减退患者死亡率增加,尤其是女性和诊断时较年轻的患者。GHD本身可能在垂体功能减退患者的并发症发生率和死亡率过高中起作用,但其他因素,如继发性肾上腺功能不全的糖皮质激素替代治疗治疗不足或治疗过度、以及下丘脑-垂体疾病的潜在病因也是重要的促成因素。 GHD可能以CO-GHD(儿童起病)或AO-GHD(成人起病)的形式出现,也可能以IGHD(特发性)的形式出现或与MPHD(多垂体激素缺乏症)有联系。成年GHD的真实患病率和发病率很难估计。可以从垂体大腺瘤的患病率数据中获得合理的估计,大约为人群的1:10,000。据估计,成人发病GHD的发病率为1/100,000人/年,而如果将CO-GHD(儿童起病GH缺乏)患者包括在内,其发病率约为2/100,000人,其中约15%至20%的病例是CO-GHD(儿童起病GH缺乏)向成人过渡的患者。AO-GHD(成人发病的GH缺乏)和CO-GHD(儿童起病GH缺乏)合并后,总患病率为2-3/10,000人。在男性CO-GHD(儿童起病GH缺乏)组和>45岁的AO-GHD(成人起病GHD)组中发病率较高。 CO-GHD最常见的原因是特发性的,可能与其他PHD(垂体激素缺乏)无关。CO-GHD(儿童起病GH缺乏)症的其他原因包括先天性原因(如遗传异常)、脑结构缺陷(如胼胝体发育不全、视神经发育不全、空蝶鞍综合征、脑膨出、脑积水、蛛网膜囊肿、中线面部缺陷如单中切牙、唇裂和腭裂)和后天原因(如围产期损伤、脑肿瘤如颅咽管瘤和生殖细胞瘤以及垂体腺瘤) (表5) (J Clin Endocrinol Metab.2011;96:1587-1609. (EL 4; NE))。相比之下,AO-GHD(成人发病的GH缺乏)最常见于下丘脑-垂体肿瘤和/或其所涉及的治疗(表5) 。此外,特别是在过去十年中,越来越多的研究报告了以前未被认识到的与GHD相关的垂体功能减退的非肿瘤性原因,如TBI(创伤性脑损伤)(包括爆炸诱发的TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH)、缺血性脑卒中和中枢神经系统感染。 表5 可导致成人GH缺乏(GHD)的情况 以及GH刺激试验的要求 需要试验的成人GHD
无需成人GHD试验
围产期损伤 a.标注为临床实践中成人GHD较为常见原因 儿童rhGH治疗的主要目标是促进生长,使成人终身高正常化,而对于成人患者,治疗的主要目标是逆转激素缺乏的不利代谢后果,改善生活质量。由于儿童和成人患者的主要治疗目标不同,因此向最终成人身高的过渡代表着一个重要的关口,需要:
Q02. CO-GHD(儿童起病GH缺乏)和AO-GHD(成人发病的GH缺乏)之间有什么区别吗? R5 建议临床医生认识到CO-GHD(儿童起病生长激素缺乏)和AO-GHD(成人发病的生长激素缺乏)的病因学以及表型特征存在差异,这是因为CO-GHD(儿童起病生长激素缺乏)发生在发育期间,CO-GHD(儿童起病的)成年人生长激素缺乏可能比AO-GHD(成人发病的生长激素缺乏)相应人群的持续时间长(A级;BEL 1)。 在CO-GHD(儿童起病GH缺乏),病因通常源于下丘脑,因为内源性GHRH分泌受损,最常报告的诊断是IGHD (特发性格)。相比之下,大多数AO-GHD(成人发病的GH缺乏)是从下丘脑-垂体区的损伤而导致的获得性,最常见的是由肿瘤引起的,或因手术和/或放射治疗而获得。由于病因学的差异,CO-GHD(儿童起病GH缺乏)症成人和CO-GHD(儿童起病GH缺乏)症成人之间的表型差异已有描述,差异与以下事实有关:CO-GHD(儿童起病GH缺乏)症发生在发育过程中,以及CO-GHD成人比AO-GHD(成人起病GH缺乏)患者GH缺乏的持续时间更长。 内源性GH分泌随年龄而下降,因此很难可靠地区分老年GHD患者和正常受试者因衰老导致的血清GH水平生理性下降,因此需要在大多数患者中使用GH刺激试验并采用适当的GH切点。与AO-GHD(成人发病的GH缺乏)患者相比,CO-GHD(儿童起病GH缺乏)患者的BMI、腰臀比、血清IGF-1水平较低,社会结局较差。此外,由于有机下丘脑-垂体疾病(例如颅咽管瘤、垂体发育不全、异位垂体后叶或先前的颅放疗)而导致CO-GHD(儿童起病GH缺乏)在成年人往往比AO-GHD(成人发病的GH缺乏)成人具有更严重的长期健康后果,尤其是肌肉质量、骨密度和心脏功能下降。 Q03. CO-GHD(儿童起病GH缺乏)症的儿科患者应该如何过渡到成人诊治? R6 过渡时期是青少年可能退出后续治疗的脆弱时期。儿科医生应提前就未来过渡开始向患者和相关医务人员提供咨询,并在接近过渡时期时与成人内分泌学家密切合作,以促进向成人内分泌治疗服务的无缝转变(C级;BEL 2)。 人的发育在过渡时期发生了显著变化,过渡时期被人为定义为从青春期后期开始,至达到骨量峰值成年人完全成熟为止。青少年经历一段身体成长、性成熟和认知发展的时期,并形成自己的身份(认同)以实现独立于父母。在此期间,指导CO-GHD年轻人的诊治特别具有挑战性,这一时期成为内分泌诊治混乱的高风险时期。过渡期患者在本文中被定义为CO-GHD(儿童起病GH缺乏)青少年(通常为15至18岁),他们在儿童期接受过rhGH治疗,并已达到最终成人身高。在重新测试后为持续GHD的患者,需要继续进行rhGH治疗,以使这些患者在成年后获得完全的身体成熟、身体组成和骨密度,以及生活质量和脂质代谢的正常化。 因为从童年到成年的医疗保健过渡通常被认为是年轻人生活中的一个脆弱时期,所以这些患者向成人内分泌诊治的过渡尽可能做到无缝连接是非常重要的。事实上,有证据表明,从儿科服务向成人服务过渡后,年轻人的并发症发生率和死亡率会增加。事实证明,有效的过渡可以改善长期结局和患者体验。 一些儿科医生普遍认为,过渡应该在转到成人服务之前短时间内开始。相反,研究表明,在大约11至12岁早期开始过渡会带来更好的知识和技能,为患者和医务人员提供更多的时间为成人诊治做准备,并允许患者以自己的个人速度完成整个过程。此外,拥有密切协作、频繁沟通和由儿科和成人内分泌学家组成的普通过渡诊所可能是有益的,并且可以在终身高和青春期完成时进行。儿科医生应该有效地设定期望值,让孩子和父母为成人后可能需要恢复rhGH治疗做好准备。接管未来随访的成人内分泌学家应该意识到,获得成人身高并完成青春期并不意味着青少年在生理和心理上完全成熟。 Q04. CO-GHD的过渡患者继续进行rhGH替代有什么好处? R7 患有结构性垂体异常或脑肿瘤引起的CO-GHD(儿童起病生长激素缺乏),推荐在向成人过渡期间进行密切随访,因为这些患者往往比AO-GHD(成人发病的生长激素缺乏)患者具有更低的骨密度、受损的骨微结构以及更为不利的身体成分异常组成和心血管风险标志物(A级;BEL 1)。 R8 在达到最终身高后的过渡期内,推荐对确诊为持续性GHD的患者恢复重组人生长激素替代治疗,因为大多数研究报告了成年后身体成分、骨骼健康、生活质量和脂质代谢的长期改善(A级;BEL 1)。 与特发性GHD患者相比,低骨密度、受损的骨微结构和异常的身体组成在伴有CO-GHD(儿童起病GH缺乏)和潜在结构性垂体或脑肿瘤的年轻人中更常见。在这些患者中,异常的身体组成可能表现为脂肪量增加、瘦体重减少以及不利的心血管风险标志物,如AO-GHD(成人发病的GH缺乏)患者相比,LDL胆固醇更高和HDL胆固醇更低。除过渡期外,一项纵向研究还报告,CO-GHD青少年在达到最终身高后停止rhGH治疗后,其腰椎峰值骨质时间延迟和接下来2年BMD的快速下降,而另一项研究表明,较长时间间隔不进行rhGH替代,与股骨颈BMD降低有关。因此,由于在终身高时停止rhGH治疗,这些患者存在不能达到峰值骨量的风险。 然而,记录CO-GHD(儿童起病GH缺乏)患者rhGH治疗的研究结果有些不一致。一些研究表明,与未治疗的患者相比,接受rhGH治疗2年后,骨密度增加,血脂水平改善,而其他研究未能表明在达到终身高后2年继续接受rhGH治疗有任何获益。这些不一致的结果可能是因为在报告改善的研究中,大多数患者为MPHD(多垂体激素缺乏症) (定义为除GHD外≥3个垂体激素缺乏-PHD),已停止接受rhGH治疗1-6年,并且rhGH治疗的平均重新开始年龄为18-23岁。在2项未显示rhGH治疗效果的研究中,大多数患者为特发性IGHD,平均年龄为16岁,且未接受rhGH治疗的间隔时间仅为约1个月。此外,骨密度(BMD)可能不是评估伴CO-GHD(儿童起病GH缺乏)年轻成人骨骼完整性的可靠方法,因为这些患者中的一些人在骨骼增大的情况下仍在持续骨成熟。一些研究证明GH对骨皮质和小梁微结构的积极作用,这可能比这些患者的实际骨密度更有助于预测骨折和预防的未来风险。 在完成纵向生长时,评估患者的GHD持续性非常重要,因为GH缺乏的患者在停止治疗时可能出现不利代谢结果的风险,而恢复GH治疗可能会减轻这种风险。虽然大多数IGHD患者成年后GH并不缺乏,但MPHD(多垂体激素缺乏症)和结构性垂体异常或脑瘤和/或基因突变的儿童可能会有持续性GH缺乏症。在后面这些患者中,无需对GHD进行重新检测,rhGH替代可以不间断地继续进行。 目前公布的数据表明,rhGH治疗对身体成分、肌肉力量和心血管风险标志物(包括血脂异常的改善)的影响最大,对骨密度、胰岛素敏感性和生活质量的影响较小。尽管缺乏令人信服的数据,但几项研究报告称,过渡时期未经治疗的GHD会对身体和代谢发育产生不利影响,但确定这些变化是否会影响未来的并发症发生和死亡率仍有挑战性。需要更大样本和更长期的研究来确定过渡期GH缺乏患者的代谢改变是否持续到成年后期,以及继续进行GH替代是否改善长期整体健康。 Q05. 哪些人应该接受成人GHD测试? R9 生长激素刺激试验应仅根据每个患者的适当临床背景进行,这些患者的病史应提示对GHD的合理临床怀疑,并且如果诊断得到确认,其目的是启动生长激素替代(D级;基于专家意见)。 R10 成人GHD的诊断无需在特定患者亚组中进行生长激素刺激试验,包括: 器质性下丘脑-垂体疾病(如既往手术和颅放疗的鞍上肿块)、存在多种垂体激素缺乏(multiple pituitary hormone deficiencies,MPHD)的生化证据 (≥3种垂体激素缺乏,PHD)伴有血清IGF-1水平降低(<-2.0标准偏差评分SDS),影响下丘脑-垂体轴的遗传缺陷和下丘脑-垂体结构性脑缺陷(C级;BEL 3)。 R11 对于≤2PHD的患者,仅血清IGF-1水平低(<-2.0 SDS)不足以诊断成人GHD;临床医生应进行1次生长激素刺激试验以确认诊断(B级;BEL 4;根据专家意见以协商一致方式升级)。 R12 在特发性孤立GHD的过渡患者完成纵向生长,停止重组人生长激素治疗后至少1个月后,如血清IGF-1水平在正常低值(0到-2SDS之间)或降低(<-2 SDS),应使用生长激素刺激试验对进行GHD进行再次检测(B级;BEL 4;根据专家意见以协商一致方式升级)。 R13 在孤立性GHD (IGHD)伴器质性下丘脑-垂体疾病(例如颅咽管瘤、垂体发育不全、异位垂体后叶或以前的颅放疗)的过渡患者完成纵向生长后,要进行的生长激素刺激试验的数量应以GHD的临床怀疑程度为指导。如果临床怀疑较高,1次生长激素刺激试验就足够了,但如果临床怀疑度较低,则应进行第二次生长激素刺激试验(B级;BEL 4;根据专家意见以协商一致方式升级)。 R14 为了在成年期继续进行重组人生长激素替代,建议在大多数过渡患者中,尤其是在完成纵向生长时,以及在停止儿童重组人生长激素治疗至少1个月后,对特发性孤立性GHD伴血清IGF-1 SDS <0的患者,用生长激素刺激试验重新进行GHD试验(A级;BEL 1)。 R15 特发性IGHD伴血清IGF-1 ≥0 SDS患者可能生长激素刺激试验正常;因此,在这些患者完成纵向生长后,无需再检测以及重组人生长激素治疗(C级;BEL 2;由于意见不一致而降级)。 R16 MPHD(多垂体激素缺乏症) (≥3 PHD)伴低血清IGF-1水平(<-2.0 SDS)的过渡患者、影响下丘脑-垂体轴的遗传缺陷患者和下丘脑-垂体结构性脑缺陷患者无需重新检测,这些患者的重组人生长激素治疗可以不间断地继续进行(C级;BEL 2;由于意见不一致而降级)。 R17 放射治疗后出现持续性GHD的风险随着放射剂量的增加和治疗后持续时间的延长而增加。最初被检测生长激素无缺乏的患者应重新检测,可以在过渡期的晚些时候或成年期进行,以排除延迟的GHD(B级;BEL 2)。 R18 TBI(创伤性脑损伤)和蛛网膜下腔出血现在被认为是可能导致GHD的临床情况,但是因为GHD在这些患者中可能是短暂的,生长激素刺激试验应该在事件发生至少12个月后进行(B级;BEL 2)。 由于成年GHD患者的症状和体征通常是非特异性的,与代谢综合征相似,临床医生应进行综合评估,包括存在GHD合理可能性的患者在适当临床背景下进行GH刺激试验(表5),并在诊断得到确认的情况下启动GH替代。例外情况是,符合成人GHD高特异性预测标准的某些患者不需要GH刺激试验。这些患者包括:
≤2 PHD伴血清IGF-1水平低(<-2.0 SDS)不能单独用于诊断成人GHD,临床医生应进行GH刺激试验,以确认这些患者的诊断。 相比之下,以下情况应在完成纵向生长后停止rhGH治疗至少1个月后对GHD进行再次检测:
儿童期IGHD或疑似下丘脑GHD的过渡期患者需要进行GH刺激试验的次数,取决于临床医生对于该疾病的怀疑程度。
垂体和下丘脑区域的肿瘤是成人GHD (50岁)最常见的原因,并且可能由于肿瘤压迫或手术和/或放射治疗后导致部分或完全垂体功能减退。
在IGHD患者伴血清IGF-I≥0 SDS的患者中(占儿童期GHD患者的大多数),当达到最终身高后再次检测时,许多患者将表现出正常的GH反应。在这些患者中,无需重新检测和rhGH治疗;然而,有理由继续进行长期跟踪,以防其出现迟发性GHD。相反,由于鞍区病变、垂体手术、对下丘脑-垂体轴的高剂量照射或这些因素的组合导致MPHD(多垂体激素缺乏症)和结构性垂体异常(例如垂体发育不全、垂体柄发育不全和垂体后叶异位)的年轻成人通常为持续性GH缺乏。建议对GHD进行重新评估,以确认诊断,然后对持续性GHD患者进行成人剂量的rhGH替代治疗。颅脑放疗后可增加成人GHD发生的可能性,影响因素包括更高的辐射剂量、更年轻的年龄和完成放疗后更长的时间间隔。在没有提示性临床病史的情况下(表5),不应对成人GHD进行评估。过渡期和成人患者的推荐治疗路径分别如图2和3所示。 图2 临床疑似GHD的过渡期患者测试流程 *治疗依据:
图3 对临床疑似GHD的成年患者进行测试的流程 *治疗依据:
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