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CK注：阅读本文可结合以往的内容，链接： 生长激素刺激试验 用于评估成人生长激素缺乏 Endotext/2019AACE 陈康整理 2017年秋季，接到师妹302医院张婷婷大夫的电话，说近期她在肝病科会诊时遇到2例垂体疾病合并不明原因肝硬化的患者，询问是否有类似的经验？当时回忆了一下，确实遇到过类似的情况，感觉与不规范的治疗有关系，但每次都没有深究。师妹会诊的两例均合并垂体前叶功能减退症，1例是垂体柄中断，另一例是颅咽管瘤术后。二者共同的特点也是没有进行规律的激素替代治疗。当时张婷婷大夫翻译了一篇英文综述“生长激素和胰岛素样生长因子-1在肝脏中的作用”，具体可见公众号内链接：2017.10查房备忘-下丘脑垂体疾病会导致肝硬化吗？ 垂体病变或手术后的生长激素缺乏可能是肝损害的原因之一。由此，我也开始关注成人生长激素缺乏。但成人生长激素缺乏的评估和儿童差异很大，而且由于治疗并非患者强需求，在某些情况下会顾虑到合并的风险，国内多数内分泌医生似乎对这一领域缺乏了解。所以，诊断和治疗明显不足。 本文主要是在诊断方面简单梳理一下，并复习一下诊断相关进展，着重于各方法在成人生长激素缺乏症（GHD）的价值和切点。注意，本文的观点适用用于成人GHD，千万不要与儿童GHD相混淆。另外，2019版AACE关于成人生长激素缺乏的临床实践指南已经推出，译文计划已经在列，可关注近期公众号。 成人生长激素缺乏症(GHD)的临床特征是非特异性的，通常需要进行生长激素刺激试验来获得正确的诊断。然而，由于内源性生长激素分泌的间歇性和脉冲性，同时受年龄、性别和BMI的影响，诊断成人GHD可能比较复杂。因此，通常需要进行生长激素刺激试验来确定诊断，并且只有在临床怀疑GHD以及确认诊断后预期治疗的情况下，才应考虑进行生长激素刺激试验。目前，还没有非常理想化的刺激试验，考虑进行生长激素刺激试验来诊断成人GHD必须考虑所选试验的有效性、适当的生长激素切点以及局部地区资源和专业知识是否可应用的情况。 胰岛素耐量试验（insulin tolerance test ，ITT，胰岛素低血糖兴奋GH试验）仍可能被视为金标准GH刺激试验，胰高血糖素刺激试验和口服macimorelin（Macrilen，盐酸马西瑞林，一种口服的生长激素释放肽激动剂）试验的可以是胰岛素耐受性试验的合理替代方案，而精氨酸试验已不再被2019年成人GHD的《AACE临床实践指南》推荐，因为该试验诊断准确性不足，且以往需要0.4 μg/L的极低峰值GH切点来进行诊断。新的口服马西瑞林试验是美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局近期批准的唯一的成人GHD诊断试验。 续前链接： 表1 不同共识指南 成人GHD进行生长激素刺激试验的GH诊断切点 生长激素刺激试验 胰岛素耐量试验（insulin tolerancetest，ITT） ITT传统上被认为是评估成人GHD的金标准方法，当达到足够的低血糖(血糖< 40mg/dL)时，生长激素切点为3-5ug/L（ J Clin EndocrinolMetab. 2011;96(6):1587–609；EndocrPract. 2009;15 Suppl 2:1–29；Eur JEndocrinol. 2007;157(6):695–700）。该生长激素切点最初由Hoffman等人在1994年提出(Lancet. 1994;343(8905):1064–8)，基于生长激素对胰岛素诱导的低血糖症的反应、在23例因器质性垂体疾病而被认为存在GHD的患者以及35名年龄、性别匹配，和BMI相似的正常受试者中，每20分钟取血得到的24小时平均GH水平、并检测血清IGF-I和IGFBP-3。刺激后GH峰值反应范围可将GH缺乏(0.2-3.1ug/L)和GH充足(5.3-42.5ug/L)的人群进行区分。然而，观察到平均24小时GH、IGF-1和IGFBP-3水平在两组中有重叠，表明利用随机（时间点）单一的血清GH、IGF-1和IGFBP-3水平准确区分正常GH者和GHD存在困难。 ITT的缺点包括需要密切监测，会诱发不适，并且由于潜在的不利影响(例如，由神经低糖症引起的癫痫发作或意识丧失)而在一些患者中需要注意，并且需要在老年患者和有心脑血管疾病和癫痫发作风险和/或病史的患者中禁用。此外，具有胰岛素抵抗的正常血糖和/或高血糖肥胖患者可能无法实现满足刺激需要的低血糖症，需要增加胰岛素剂量(0.15-0.2 IU/kg)，也因此增加了迟发低血糖症的风险。尽管ITT显示出良好的敏感性，但其可重复性是另一个主要局限。在不同时间进行ITT治疗的健康受试者（ Clin Endocrinol(Oxf). 2001;54(1):17–22）和月经周期不同时间(Eur JEndocrinol. 1995;133(3):305–12)的女性中，GH峰值反应存在差异。 表2 胰岛素耐量试验方案 胰高血糖素刺激试验 据报道胰高血糖素在刺激GH分泌方面比精氨酸或可乐定更有效(Eur JEndocrinol. 2000;142(4):347–52.)。还表明，与静脉途径相比，胰高血糖素在肌内或皮下给药时更有效地刺激GH分泌(J Endocrinol Invest. 1994;17(11):849–54)。然而，胰高血糖素诱导的GH刺激发生的机制尚不清楚，但已知胰高血糖素降低ghrelin（生长素释放肽）非依赖的 葡萄糖效应或胰岛素变化(Eur J Endocrinol. 2005;153(3):397–402.)。 有三项早期研究已经评估了垂体疾病患者中识别成人GHD的GST(2002;56(3):329–34.；J Endocrinol Invest. 2003;26(11):1065–70.；Eur J Endocrinol. 2010;162(3):477–82.；)。两项研究（Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56(3):329–34；JEndocrinol Invest. 2003;26(11):1065–70.）纳入了年龄和性别匹配的对照组，并将GST的诊断特征与ITT进行了比较，其中一项研究中纳入了BMI匹配的对照组。利用ROC分析，两项研究都提出3 μg/L的GH切点提供了最佳的敏感性和特异性。研究还证明了健康对照组中年龄(R =-0.389，P=0.0075)和BMI(R=-0.329，P=0.025)与峰值GH水平之间的反比关系。这些数据表明， GHD与衰老和肥胖之间存在潜在联系。然而，这项研究是在欧洲队列中进行的，在那里肥胖的频率和严重程度通常低于美国。相反，Conceicao等人(JEndocrinol Invest. 2003;26(11):1065–70)证明，在对照组或患者组中，峰值GH水平不受年龄影响，也没有任何性别差异。此外，Gomez等(Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56(3):329–34.)对体重≤ 90公斤和> 90公斤的受试者分别使用1mg和1.5mg的肌内胰高血糖素剂量，而Conceicao等( J Endocrinol Invest. 2003;26(11):1065–70.)则对所有受试者使用1mg的肌内胰高血糖素。在另一项研究中，Berg等人(EurJ Endocrinol. 2010;162(3):477–82.)使用ROC分析证明2.5ug/L是最佳GH峰值切点，敏感性为95%，特异性为79%。该研究还报告与ITT相比，GST峰值较低(5.1 vs 6.7ug/L，P < 0.01)，ITT和GST峰值之间呈正相关(R = 0.88，P < 0.0001)，但BMI或年龄与GST峰值反应之间无相关性(Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(4):463–8；Clin Endocrinol (Oxf). 1989;31(5):527–33.)。然而，这些研究和其他早期研究一样并没有专门评估葡萄糖耐量受损患者；因此，GST在GHD人群检测中的诊断准确性仍不清楚。 GST的优点是其可重复性、安全性以及不受性别和下丘脑性GHD(J Clin EndocrinolMetab. 2009;94(8):2702–7.)的影响，而缺点包括试验持续时间长(3-4小时)，以及需要肌肉注射，这可能对一些患者缺乏吸引力。经常报告的副作用包括恶心、呕吐和头痛，不同报道的副作用范围从< 10% (EurJ Endocrinol. 2010;162(3):477–82.)到34% (Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(4):463–8.)，主要发生在60-210分钟之间，副作用在试验中倾向于在240分钟内消退，在老年受试者中似乎更明显，在老年受试者中可观察到严重的症状性低血压、低血糖和癫痫样发作(GrowthHorm IGF Res. 2015;25(1):53–6.)。 然而，自2009年美国临床内分泌学家协会(AACE) (EndocrPract. 2009;15 Suppl2:1–29.)和2011年内分泌学会( J Clin EndocrinolMetab. 2011;96(6):1587–609. )临床实践指南发布以来，已有多项研究表明，在大量超重/肥胖受试者和葡萄糖耐量异常受试者中，固定剂量GST使用3ug/L的GH切点的可能会过度诊断成人GHD。在两项大型回顾性研究中，Toogood等人(Endocr Pract. 2012;18(3):325–34.)和Yuen等人(Pituitary. 2013;16(2):220–30.)发现，在GST试验中，BMI和GH峰值之间存在反比关系，BMI在30至40kg/m2之间时，这种关系似乎最强，BMI超过40kg/m2(58)时，这种关系似乎趋于平稳。另外，Gomez等人(Clin Endocrinol (Oxf). 2002;56(3):329–34. )报告了健康受试者BMI和胰高血糖素刺激后GH峰值之间的负相关，但对患有基础垂体疾病的患者则未发现。Dichtel等(JClin Endocrinol Metab. 2014;99(12):4712–9.)评估了3组超重/肥胖男性，即比患者年轻的对照组、3-4个垂体激素缺乏患者和1-2个垂体激素缺乏的患者。使用ROC分析，0.94 μg/L的GH切点提供了最佳的敏感性(90%)和特异性(94%)，而BMI和内脏脂肪组织的数量与对照组的峰值GH水平成反比。几乎一半的健康超重/肥胖个体(45%)没能通过使用3ug/LGH切点的GST（即试验后低于该切点）。Diri等(Pituitary. 2015;18(6):884–92.)评估了216名垂体瘤患者和26名健康对照，并将GST与ITT进行了比较。这些研究者对ITT使用3.0ug/L的GH切点，对GST使用3.0ug/L和1.07ug/L的两个GH切点，分别在86.1%、74.5%和54.2%的患者中诊断出成人GHD。此外，患者年龄、BMI和垂体激素缺乏数量与IGF-I和GH峰值水平相关。26名健康受试者中有12名(46.2%)使用3.0ug/L的GH切点未通过GST测试，但当切点降至1.07ug/L时，则全部通过。Wilson等人( Growth Horm IGF Res. 2016;26:24–31.)研究了42名成人GHD的高预测试概率患者。根据峰值GH水平≤ 0.1ug/L排除10名重度GHD患者后，发现体重与曲线下GH面积呈负相关(R=-0.45；P =0.01)，与峰值GH响应(R =-0.42；P = 0.02)呈负相关，与最低血糖水平正相关(R = 0.48，P < 0.01)。相反，GST期间最低血糖水平与GH AUC(r =-0.38；p=0.03)及峰值GH(r =-0.37；p=0.04)呈负相关，这意味着最低血糖水平较高的患者倾向于具有较低的胰高血糖素诱导的GH应答。近期，Hamrahian等(Pituitary. 2016;19(3):332–41.)将固定剂量GST (体重> 90kg的患者为1mg或1.5mg)和基于体重的GST(WB-GST:0.03mg/kg)与ITT的GH切点3.0ug/L进行了比较。下丘脑-垂体疾病和1-2（n = 14）或≥3（n = 14）垂体激素缺乏症的患者以及年龄，性别，雌激素状态和BMI相匹配的对照受试者（n = 14）进行了ITT，GST 和WB-GST以随机顺序排列。使用ROC分析，固定剂量GST的最佳GH切点为1.0 (92%敏感性，100%特异性)，WB-GST的最佳GH切点为2.0ug/L(96%敏感性，100%特异性)。因此，将GH切点从3ug/L降低到1ug/L对于降低超重(BMI25-30千克/平方米)患者和肥胖(BMI>30千克/平方米)患者的成人GHD分类错误非常重要。 目前尚不清楚高血糖是否独立于向心性肥胖而影响高血糖素刺激的峰值GH反应。在70岁以上的正常对照中，没有使用GST研究GH峰值反应，以前的研究也没有包括控制不良的糖尿病患者。Yuen等(Pituitary. 2013;16(2):220–30.)和Wilson等人( Growth Horm IGFRes. 2016;26:24–31.)的研究表明，GST期间较高的空腹血糖水平(范围为90-316mg/dL)、峰值血糖水平(范围为156-336mg/dL)和最低点血糖水平(范围为52-200mg/dL)与较低的峰值GH反应有关。因此，根据血糖水平对GH反应性进行分层将有助于临床医生解释糖耐量受损和糖尿病患者的GST结果。由于目前无法获得这些数据，因此在解释这些患者的异常GST结果时应谨慎。需要进一步进行更大的前瞻性研究，以解决不同程度高血糖对胰高血糖素刺激GH分泌能力的影响。 表3 胰高血糖素刺激试验方案 Macimorelin试验 GH促分泌素剂(Growth hormone secretagogues，GHSs)包括肽基分子(GH释放肽，即GH-releasing peptide或GHRP)和非肽基分子，可对动物和人的GH分泌产生强烈的剂量依赖性和特异性刺激作用( J PediatrEndocrinol. 1993;6(1):21–31.)。这些药物通过结合下丘脑和垂体中特定的GH促分泌素受体-1a而作为功能性生长抑素拮抗剂。这种受体的天然配体是肠肽ghrelin (Regul Pept. 2002;105(2):75–81)。GH促分泌剂现在被认为是生长素释放肽模拟剂，可以胃肠外给药(如GHRP-2、GHRP-6、六重释放肽)或口服给药(如MK-677和Macimorelin)。 Macimorelin(以前称为AEZS-130、ARD-07和欧洲药典-01572)是一种新型GH促分泌素，它与GHS-R1a受体以及垂体和下丘脑提取物结合，与ghrelin (J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1814–20)具有相似的亲和力。在健康志愿者中，它易于吸收，具有良好的稳定性和口服生物利用度，并可有效刺激内源性GH分泌。一项开放标签、交叉、多中心试验，检查了单次口服剂量的Macimorelin(0.5mg/kg)与GHRH+精氨酸相比在GHD成年人和健康匹配对照组中的诊断准确性(JClin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2422–9.)。GHD成人和健康对照组的GH峰值分别为2.36±5.69和17.71±19.11ug/L，最佳GH切点在2.7-5.2ug/L之间。Macimorelin显示出与GHRH加精氨酸相当的良好辨别能力，峰值GH水平与对照组的BMI成反比。在近期的一项多中心、开放标签、随机、双向交叉研究中，口服Macimorelin与ITT进行了比较，以验证其在成人GHD诊断中的应用(JClin Endocrinol Metab. 2018;103(8):3083–93.)。Macimorelin和ITT的GH切点水平分别为2.8ug/L和5.1ug/L，分别提供了95.4% (95%CI，87%-99%)的阴性一致性、74.3% (95%CI，63%-84%)的阳性一致性、87%的敏感性和96%的特异性。在这两项研究中，Macimorelin耐受性好、重复性好且安全。2017年12月，美国FDA批准将Macimorelin用作成人GHD的诊断试验，并规定使用2.8ug/L的GH切点来区分正常GH分泌的患者和GHD患者。然而，在Garcia等( J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):3083–93.)的研究中，当Macimorelin和ITT的GH切点增加到5.1ug/L时，阴性一致性和特异性分别在94% (95%置信区间，85%至98%)和96%没有变化，但有趣的是，阳性一致性和敏感性在82% (95%置信区间，72%至90%)和92%更高。由于检测的血清GH水平取决于所用的GH测定，所以对于峰值血清GH水平在2.8μg/L至5.1 μg/L之间的患者，可以考虑使用与ITT接受的切点相同的5.1 μg/L的GH切点，特别是如果患者具有试验前较高的可能性，例如，在鞍/鞍旁肿块手术史，伴有1-2个其他垂体激素缺乏的。然而，超重和肥胖患者是否需要BMI调整的GH峰值切点仍有待确定。 macimorelin的主要优点是口服给药，不同于ITT、GHRH+精氨酸或GST，后者需要静脉或肌内给药，并且没有引起低血糖的风险。此外，测试仅持续90分钟，需要采集3-4份血样，相比之下，ITT采集的血样多于2小时，GST采集的血样多于3-4小时。最常报道的副作用是轻度味觉障碍，不需要任何干预，可自行缓解(J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):3083–93.)。报告了一起与药物相关的严重不良事件；心电图出现无症状QT间期延长，但在24小时内自然消退 (J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2422–9)。然而，值得注意的是，该受试者正在服用西酞普兰，一种已知与QT延长有关的血清素选择性摄取抑制剂。建议对患者同时服用的药物进行仔细评估，并停用强效CYP3A4诱导剂，前提是处方医生认为这是安全的，且在测试前有足够的洗脱时间。 表4 Macimorelin试验方案 试验总结 表5显示了目前在美国可用的GH刺激试验的理想试验特性的总结。 表5 GH刺激试验特点综述 GH测定的标准化 GH水平的准确测量对于确定成人GHD的诊断至关重要，因为该分析方法影响GH刺激试验结果中特定的GH切点水平。然而，循环GH以几种不同的亚型和异构体存在，包括最常见的22 kDa变体和其他较小的分子，如20 kDaGH变体。与特定分子形式的GH结合的单克隆抗体用于将检测限于22 kDaGH，但不能检测其他GH亚型。与GH相似的其他分子(如胎盘GH和催乳素)可能发生交叉反应，影响GH水平的测量。GH结合蛋白，约50%的循环GH结合到该蛋白上，也可能对GH测定产生干扰。此外，由于使用不同的标准制剂来校准GH免疫测定，当前使用的测定之间存在显著的异质性，并且各种GH测定之间缺乏一致性使得难以直接比较不同已发表研究的诊断切点。在解释GH刺激试验数据时，另一个可造成混淆的是一些实验室报告了活性GH水平(mU/L)，而另一些实验室使用质量单位(μg/L) 。 由于GH测定的异质性，GH测定应使用通用的GH校准标准98/574(国家生物标准与控制研究所)，这是一种高纯度的重组垂体GH制剂(Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(1):27–34.)。所有检测实验室还应说明其检测的有效性，包括检测到的GH同种型(20 kDa GH、22kDa GH和其他同种型)、被测分析物、所用抗体的特异性以及GH结合蛋白干扰的存在与否。 关于GH的检测内容，可见以往公众号内链接： 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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