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CK's Endocrine Notes 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 W14th l Diseases 2019 陈康 编译
要点：
诊断-定性、定位和基因
基因检测 如果患者有以下一种或多种疾病，则应考虑进行基因检测: 基于嗜铬细胞瘤/副神经节瘤家族史而有患病风险的无症状患者，只有在受影响的家庭成员具有已知突变的情况下，才应进行基因检测。基因检测可能很复杂，对一个家庭成员检测会对相关个体产生影响。建议进行遗传咨询，以帮助家庭理解遗传检测结果的含义，协调对有风险的个体检测，并帮助家庭解决检测过程之前、之中或之后可能出现的心理社会问题。 已经提出了基于生化表型、年龄和肿瘤的顺序遗传检测流程。然而，遗传测试领域正在迅速发展，并且在许多临床实验室，顺序遗传测试不再进行，因为将下一代测序技术（NGS）作为一个涵盖所有临床可用突变的成本更低（Nat RevEndocrinol. 2017;13(4):233–247）。
诊断检查 鉴别诊断 许多疾病可引起类似嗜铬细胞瘤的体征和症状，提示临床医生对嗜铬细胞瘤进行检查(见表3)。这些疾病涉及许多医学领域，包括： 内分泌疾病(如原发性性腺功能减退症)、 心血管疾病(如特发性直立性低血压)、 心理疾病(如惊恐障碍)、 药理学原因(如肾上腺素能抑制剂停药)、 神经疾病(如体位性直立性心动过速综合征) 其他疾病(如肥大细胞疾病)。
事实上，大多数接受嗜铬细胞瘤检测的患者都不是该诊断。此外，在几种临床情况下，分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类的水平可能会升高，包括： 表5 可能增加分馏儿茶酚胺和 甲氧基肾上腺素测量水平的药物 
病例发现 患者有以下一种或多种情况应怀疑嗜铬细胞瘤: 尿液和血浆中分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺测定 诊断必须通过尿液或血浆中分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺浓度增加来进行生化确认(图4)。儿茶酚胺代谢主要是在肿瘤内进行的，由肾上腺素形成甲氧基肾上腺素，由去甲肾上腺素形成甲氧基去甲肾上腺素。大多数实验室现在通过高效液相色谱电化学检测或串联质谱来检测分馏儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素)和分级甲氧基去甲肾上腺素类MNs(或Mets，即甲氧基肾上腺素MN和甲氧基去甲肾上腺素NMN)。这些技术克服了荧光分析的问题，包括由α-甲基多巴、拉贝洛尔、索他洛尔和成像造影剂引起的假阳性结果。图4 儿茶酚胺分泌肿瘤的评估和治疗 
临床疑似情况(详情见正文)：
阵发性症状(尤其是高血压)； 间歇性、异常不稳定或难以治疗的高血压； 嗜铬细胞瘤或相关疾病的家族史； 意外发现的肾上腺肿块。
CT，计算机断层扫描；18FDG，18F-氟脱氧葡萄糖；68Ga-DOTATATE，68-镓1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-奥曲肽酸; 123I-MIBG，碘123标记的间碘苄胍；Mets，甲氧基肾上腺素类；MRI，磁共振成像；nl，正常；Nmet，甲氧基去甲肾上腺素；PET，正电子发射断层扫描。 在梅奥诊所（Mayo Clinic），最可靠的病例检测策略是24小时尿检测分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺(敏感性，98%；特异性，98%)。由于血浆分馏甲氧基肾上腺素类假阳性率较高，应将其保留给高度临床怀疑病例。在下列情况下，嗜铬细胞瘤的可疑指数应较高: 表6 肾上腺占位的典型影像表型 
此外，血浆分馏甲氧基肾上腺素测定是儿童患者良好的一线检测，因为在儿童患者获得完整的24小时尿是困难的。尿中多巴胺或血浆甲氧基酪胺的测定在检测具有选择性多巴胺高分泌的罕见肿瘤中非常有用，因为血浆甲氧基肾上腺素部分不是多巴胺的直接代谢物，在多巴胺分泌肿瘤中可能是正常的。 分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺的24小时尿液采集应包括尿肌酐检测，以验证采集是否充分。大多数24小时尿分馏甲氧基肾上腺素类测定的诊断临界值是基于正常血压志愿者参考组得出的正常范围，这可能导致过多的假阳性试验结果。例如，在血压正常的实验室志愿者中，第95个百分位数是甲氧基去甲肾上腺素428 μg和甲氧基肾上腺素200 μg，而在作为常规临床实践的一部分接受嗜铬细胞瘤检测但未患肿瘤的个体中，相应值分别可比正常志愿者高71%和51%(甲氧基去甲肾上腺素< 900 μg，甲氧基肾上腺素< 400 μg)。 尽管在诊断评估期间患者最好不要接受任何药物治疗，但大多数药物治疗仍可继续。三环类抗抑郁药是最常干扰24小时尿儿茶酚胺和代谢物解读的药物。为了有效筛查分泌儿茶酚胺的肿瘤，表5中列出的三环类抗抑郁药和其他精神活性药物的治疗应逐渐减少，并在激素评估前至少2周停止。在某些临床情况下，禁用某些药物(如抗精神病药)，如果病例检测呈阳性，则需要对腹部和骨盆进行CT或MRI检查，以排除分泌儿茶酚胺肿瘤。此外，儿茶酚胺分泌可在身体应激或疾病(例如中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停)的情况下轻度增加。对于需要重症监护室住院治疗的患者，分馏甲氧基肾上腺素类或儿茶酚胺没有可靠参考范围。因此，在这些临床情况下，儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类需要逐个病例进行评估。 用于评估嗜铬细胞瘤的其他检验 血浆儿茶酚胺的测量由于检测嗜铬细胞瘤的整体准确性差，除了检测分泌多巴胺的副神经节瘤外，不再推荐。嗜铬粒蛋白A从神经内分泌细胞的致密核心分泌颗粒中储存和释放，并在80%的嗜铬细胞瘤患者中增加。嗜铬粒蛋白A对嗜铬细胞瘤不是特异性的，在其他神经内分泌肿瘤中可以看到升高。24小时尿VMA排泄量与分馏24小时尿甲氧基肾上腺素类相比，具有较差的诊断敏感性和特异性。血浆分馏儿茶酚胺和分馏甲氧基肾上腺素类的高假阳性率引发了一项验证性试验——可乐定抑制试验的研发。该试验旨在区分嗜铬细胞瘤和血浆分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类的假阳性增加。可乐定是一种中枢作用的α2肾上腺素能受体激动剂，通常抑制神经元释放儿茶酚胺，但不影响嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺。由于儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类测定方法的进步，很少需要酚妥拉明、胰高血糖素、组胺、甲氧氯普胺和酪胺试验。从1975年到1994年，在梅奥诊所，我们对542名患者进行了组胺和胰高血糖素刺激试验，这些患者高度怀疑嗜铬细胞瘤，尽管总甲氧基肾上腺素或儿茶酚胺的24小时尿排泄正常；在这种情况下，试验中没有一个病人有阳性刺激结果。肾衰竭情况下的诊断 如果患者患有晚期肾功能不全，则尿儿茶酚胺和代谢物的测量可能无效。血清嗜铬粒蛋白A水平对这些患者的诊断特异性较差。在接受血液透析的非嗜铬细胞瘤患者中，血浆去甲肾上腺素和多巴胺浓度分别比正常值上限高三倍和两倍。但是，标准正常值范围可用于解释血浆肾上腺素浓度。因此，当肾衰竭患者血浆去甲肾上腺素浓度比正常值上限高三倍以上或肾上腺素浓度比正常值上限高两倍时，嗜铬细胞瘤需要疑诊。一项研究的发现，肾功能衰竭患者的血浆分馏甲氧基肾上腺素类浓度增加约两倍，这可能有助于对肾功能不全或肾功能衰竭患者进行生化评估。但是，其他研究结果表明，血浆分馏甲氧基肾上腺素类碱浓度不能区分嗜铬细胞瘤患者和终末期肾病患者。人为嗜铬细胞瘤（FactitiousPheochromocytoma） 与其他类似疾病一样，人为嗜铬细胞瘤很难确诊。患者通常有医学背景。患者可能会“注射”24小时尿液容器，或全身施用儿茶酚胺。其他可能服用模拟嗜铬细胞瘤症状药物，导致假阳性生化检测。定位诊断 在生化研究确认儿茶酚胺分泌肿瘤的诊断之前，不应启动定位检查(见图4)。腹部和骨盆的CT或MRI应是首选定位检查(敏感性>95%；特异性> 65%)。约85%的肿瘤位于肾上腺，95%位于腹部和骨盆。分泌儿茶酚胺的副神经节瘤最常见的部位包括： 上腹部主动脉旁区，占46%； 下腹主动脉旁区，29%； 膀胱，10%； 纵隔，10%； 头部和颈部，3%； 骨盆，2%。
成像表型 术语“影像表型(imaging phenotype)”是指肿瘤在CT或MRI上的特征(见表6)。皮质腺瘤富含脂质的特性有助于将这些良性肿瘤与嗜铬细胞瘤区分开来。在CT扫描中，图像密度(较暗的组织密度较低)归因于X射线衰减。CT密度谱的极端是空气(黑色)和骨骼(白色)。Hounsfield标度是一种测量X射线衰减的半定量方法。脂肪组织的典型Hounsfield单位(HU)值为-20至-150 HU，肾脏为20-50 HU。如果肾上腺肿块在非增强扫描时<10 HU，则不可能是嗜铬细胞瘤。肾上腺皮质腺瘤显示出比非腺瘤早得多的对比增强廓清。例如，Korobkin及同事发现腺瘤的平均廓清百分比在5分钟时为51%，在15分钟时为70%，而非腺瘤分别为8%和20%。尽管CT仍是主要的肾上腺成像方式，但MRI在某些临床情况下具有优势几种不同的MRI技术已被用于表征肾上腺肿块。传统的自旋回波磁共振成像是第一个也是最常用的技术。在腹部MRI的早期历史中，已经很清楚，使用低强度或中等强度的磁体，T1加权和T2加权成像可以用来区分嗜铬细胞瘤和恶性肿瘤与良性腺瘤。在钆-二亚乙基三胺五乙酸(DPTA)-增强MRI中，嗜铬细胞瘤和恶性病变显示快速和显著的增强和较慢的廓清模式，而腺瘤显示轻度增强和造影剂的快速廓清。CT也有类似的发现。化学位移MRI（Chemical shift MRI）是一种对脂质敏感的成像形式。化学位移MRI原理是水和脂质分子中的氢质子以不同的频率共振。良性皮质腺瘤含有大致等量的脂质和水，而嗜铬细胞瘤的脂质含量通常较低。当水和脂类的质子对齐时，则相互为同相，而当它们彼此相对时，则为相互为异相。当脂肪和水在MRI上同相时，信号强度最大；异相时，信号强度降低。这种同相和异相过程是化学位移技术。良性肾上腺皮质腺瘤由于高脂质含量而在异相图像上失去信号，但在同相图像上相对较亮。化学位移MRI技术的一个改进是使用梯度回波脉冲序列（gradientecho pulse sequences）来产生类似的效果。表6 肾上腺占位的典型影像表型
符合良性皮质腺瘤的影像学特征包括: 圆形且均匀的密度； 边缘清晰的平滑轮廓； 直径通常小于3cm； 单侧定位； 非增强CT衰减值低(如< 10 HU)； 在施用造影剂后10分钟内快速廓清造影剂； T1加权和T2加权的MRI序列上与肝脏呈等强度； 以及MRI上脂质的化学位移证据(见表6)。
符合嗜铬细胞瘤影像表型包括： 虽然有人建议，明显单纯性肾上腺囊肿的患者不需要激素评估，但嗜铬细胞瘤偶尔可以类似肾上腺囊肿。 图5 34岁女性，近期出现心悸和高血压，其腹部MRI 
患者在单剂量β肾上腺素能阻滞剂后出现急性左心室衰竭。24小时尿检总甲氧基肾上腺素和儿茶酚胺显示如下:总甲氧基肾上腺素类3800 μg(正常< 1000μg)；去甲肾上腺素37ug(正常< 170ug)；肾上腺素7.7ug(正常< 35ug)；多巴胺147ug(正常< 700ug)。图像显示一个稍不均匀的右侧肾上腺肿块(3.3 × 3.5 × 4.5cm)，符合嗜铬细胞瘤(箭头)，其在T2加权图像上的信号强度增加(下图)。在α肾上腺素能阻滞和正常左心室功能恢复后，患者接受了腹腔镜肾上腺切除术，切除了5 cm × 4 cm × 3 cm、33g嗜铬细胞瘤。术后24小时尿总甲氧基肾上腺素类排泄正常。68Ga-DOTATATE-PET/CT和123I-MIBG闪烁扫描 在经生化确认的分泌儿茶酚胺的肿瘤患者中，腹部和骨盆成像结果为阴性，可用68Ga-DOTATATE-PET/CT或用123I-MIBG闪烁扫描进行额外的定位检查(图6)。这些药物优先在产生儿茶酚胺的肿瘤中积累。图6 68Ga-DOTATATE-PET和123I-MIBG成像 
来自57岁女性，其右侧肾上腺嗜铬细胞瘤8.7cm在7年前切除。24小时尿中分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺的结果表明疾病复发。同时期的123碘-MIBG和68Ga-DOTATATE-PET显示68Ga-DOTATATE-PET的优越性。(A) 68Ga-DOTATATE-PET显示广泛的转移性病变，可见于整个轴骨、附肢骨和腹膜后淋巴结。(B)123I-MIBG闪烁扫描显示三个椎体(T3、T8和T10)和右髂内侧骨中放射性示踪剂摄取增加非常微弱。123I-MIBG闪烁照相术不如最初希望的那样灵敏(敏感性80%；特异性99%)。在一项对282例经手术证实的分泌儿茶酚胺的肿瘤患者研究中，总敏感度分别为，CT 89%，MRI 98%，131碘-MIBG为81%。如果在CT或MRI上发现典型的(<10cm)单侧肾上腺嗜铬细胞瘤，123碘-MIBG闪烁显像是多余的，其结果甚至可能会使临床医生感到困惑。另一方面，如果肾上腺嗜铬细胞瘤超过10cm则需要68Ga-DOTATATE-PET/CT或123I-MIBG闪烁扫描，因为患者患转移性疾病和额外副神经节瘤风险增加。对临床医生而言，重要的是要认识到某些药物可能干扰123碘-MIBG摄取，并让患者在进行成像前停用这些药物(表7)。表7 可能会干扰间碘苄胍（MIBG）吸收的药物 
68Ga-DOTADATE-PET/CT显像在某些患者中被证明比123碘-MIBG、CT /MRI或18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET/CT显像对转移疾病的检测更敏感(见图6)。此外，68Ga-DOTADATE-PET/CT显像比常规的111In-pentetreotide(喷曲肽)闪烁显像提供更高的空间分辨率。2016年6月，美国食品和药物管理局(FDA)批准将68Ga- DOTATATE作为PET显像的放射性诊断试剂。其他定位方法 可以使用的其他定位程序包括胸部、颈部和颅底的计算机辅助横断面成像。由于嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的有氧糖酵解被激活，并伴有SDHx突变，18FDG-PET/CT是定位原发性和转移性肿瘤的理想成像技术。儿茶酚胺的选择性肾上腺静脉取样(AVS)通常具有误导性，应予以避免。
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