 这个世界上超过一半的人感染有幽门螺杆菌。 这种能在胃中定植的细菌，是胃溃疡和胃癌的重要致病因素。 但有趣的是，只有10%~20%的感染者，最终会患上这些胃部疾病。 其余的80%的人可能终身都会处于无症状的状态——尽管也许存在轻微的胃炎，但不会发生病情的进展。 学界长期研究的，是那20%的患病的人。 而一个显而易见的问题却很少被讨论：为什么80%的感染者，没有受到太大的影响？ 从这一事实中，我们可以看出，幽门螺杆菌对人体的影响，并非简单的“幽门螺杆菌=胃溃疡/胃癌”，而应该是宿主和这种细菌之间的复杂交互的结果。 那么，究竟有哪些因素，影响到了疾病的结局？ 关键的因素，可能在于三个方面：细菌的毒性、细菌的丰度、以及人体的反应。 一、细菌的毒性 不同的幽门螺杆菌菌株，在毒性上会有差别。[1] 其中，一个关键的毒素是细胞空泡毒素（VacA）。 VacA能造成胃部细胞和组织的损伤。 虽然所有的幽门螺杆菌都携带有编码VacA的基因，但只有存在cag毒力岛的菌株（能产生CagA蛋白），才能最终生成VacA。 也就是说，VacA需要CagA才能产生，即携带有CagA的幽门螺杆菌会更毒。 研究表明，85%~100%的十二指肠溃疡的患者感染的菌株携带有CagA；而在未患上溃疡患者中，这个比例只有30%~60%。 与此同时，携带CagA的菌株更容易诱发胃部的癌变，增加胃癌的风险。 除此之外，其他毒性因子（比如CagE、iceA、babA2和oipA）的存在也会增加幽门螺杆菌的毒性。 除了受到毒性因子的作用，一些饮食因素也会影响到幽门螺杆菌的毒性，比如盐和镍。 在高盐的环境下，携带CagA的幽门螺杆菌会合成更多的CagA，造成更大的毒性。[2] 同时，过高的盐浓度会导致胃黏膜损伤，使得胃部更容易受到细菌毒素的侵袭。 在一项动物试验中发现，给感染携带CagA的幽门螺杆菌的沙鼠喂高盐的食物，它们的胃部炎症水平显著加重。 而在4个月后，所有高盐饮食的沙鼠都出现了胃癌（100%）——在正常饮食的沙鼠中，胃癌率仅为58%。 流行病学的研究发现，高盐饮食（特别是摄入过多的咸腌菜、腌鱼和腌肉）是胃癌的重要风险因素。 而减少盐的用量，限制高盐的腌制食品的摄入，能够减少胃癌的发生风险。 至于镍，它是幽门螺杆菌的合成脲酶所必需的元素。[3] 幽门螺杆菌之所以能在酸性的胃部存活，主要靠的就是其生产脲酶的能力。 脲酶将胃中的尿素转化成氨。 氨能中和胃酸，在其周围形成保护云，使其能够得以在强酸性的环境中生存下来。 同时，脲酶本身也属于抗原，能够激活宿主的免疫系统，进而间接地造成组织损伤。 镍对于幽门螺杆菌而言是不可或缺的，但并不是人体所需要的。 因而，饮食中的镍的多少，决定了幽门螺杆菌能获得的镍，并且可能直接影响到其生存和致病的能力。 而初步的研究表明，在传统疗法的基础上进行低镍饮食，能够增加幽门螺杆菌的根除率。 二、细菌的丰度 幽门螺杆菌感染的严重程度，和细菌的丰度呈正相关。 在胃炎人群中，胃部炎症的严重程度和幽门螺杆菌的携带量呈正相关。 而在一项试验中，幽门螺杆菌携带量少的患者，患上严重胃炎的比例只有0.57%；而携带较多的患者，患上严重胃炎比例可达28%。[4] 也就是说，你携带幽门螺杆菌的量越多，你就越有可能患上严重的胃炎。 另外有研究发现，当胃窦中的幽门螺杆菌丰度小于10^5时，它就无法造成胃或十二指肠的溃疡。 影响幽门螺杆菌携带量的可能因素包括：
胃部菌群和幽门螺杆菌之间存在复杂的交互。 很多人只知道胃中有幽门螺杆菌； 但其实，人体的胃也是一个“动物园”。[5] 近年的测序结果表明，胃液和胃黏膜中存在100种以上的细菌。 在胃中，最常被检出的菌门包括：厚壁菌门，放线菌门，变形菌门和梭菌门。在厚壁菌门中，主要的菌属包括：乳酸杆菌、链球菌、细微菌、葡萄球菌和芽孢杆菌。 而在胃中发现过的乳酸杆菌则有：胃窦乳酸杆菌（L. antri）、胃乳酸杆菌（L. gastricus）、卡利克斯镇乳杆菌 （L. kalixensis）、嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）、植物乳杆菌（L. plantarum）、唾液乳杆菌（ L. salivarius） 、发酵乳杆菌（L. fermentum）、 加氏乳杆菌（L. gasseri）和约氏乳杆菌（L. johnsonii）。 而一些从健康人胃中提取出的乳酸杆菌，包括一些嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和约氏乳杆菌，就表现出了对幽门螺杆菌的抑制作用。 这些有益菌可能通过下面的方式，对幽门螺杆菌起抑制作用 [6]：
因为存在这些制衡的因素，幽门螺杆菌就难以肆虐地生长，进而就不容易产生过多的问题。 而这些在胃中定植的有益菌，很可能来自于环境中。 比如，相比于实验室饲养的老鼠，在农场中饲养的老鼠在感染幽门螺杆菌后，炎症水平更低，出现胃炎和肠化生的概率也更少。 而经调查发现，农场中饲养的老鼠，胃中定植有更多的乳酸杆菌。 对于人类来说，胃部菌群的一个重要来源会是食物——特别是发酵食物。[7] 像酸奶、开菲尔、泡菜、豆豉等自然发酵的食物中，会携带有许多的细菌和真菌，其中的许多可以被认为是益生菌。 而许多从发酵食物中提取出的益生菌，表现出了对幽门螺杆菌的抑制作用。 比如，从泡菜中提取出的植物乳杆菌MLBPL1，具有抑制幽门螺杆菌的效果。 而两株分别从中国传统发酵食物中提取的菌株（干酪乳杆菌Zhang和加氏乳杆菌Chen）也存在对幽门螺杆菌的抑制作用。 事实上，定期地摄入发酵食物，也许能预防幽门螺杆菌的感染，并减少幽门螺杆菌的定植。 在墨西哥人群中的研究发现，每周喝一次酸奶，能有效地降低幽门螺杆菌感染的风险——而摄入未发酵的乳制品则没有这样的作用。 日本的一项研究发现，在幽门螺杆菌阳性的孩子中，在连续12个月食用含加氏乳杆菌LG21的奶酪后，有29.3%的孩子的幽门螺杆菌能转阴。[8] 不过，高盐发酵食物中的“高盐”，可能会抵消发酵食物带来的保护作用。 就比如，在印度中东部的人和印度东北部的人，饮食中都会有较多的发酵食物。 尽管幽门螺杆菌感染率都很高，但中东部地区的胃癌发病率较低，而东北部却要明显更高。 一部分原因可能在于，中东部地区人（比如桑塔尔人）发酵食物的来源主要是发酵的饮料。 而东北部地区的人，摄入的发酵食物，往往是高盐的咸菜、腌鱼和腌肉。 许多地区都会有传统的发酵食物，而发酵食物中又可能含有抑制幽门螺杆菌的有益菌。 据此，我们可以猜测，定期摄入特定（低盐）的发酵食物的习惯，也许能起到对胃部疾病的保护作用。 除了发酵食物，一些含有抗菌成分的食物，也可能对减少幽门螺杆菌的定植起到帮助。 这些食物包括：大蒜、绿茶、蔓越莓和橄榄油。 定期地摄入这些食物，也许能减少幽门螺杆菌感染带来的问题。 而研究也发现，在幽门螺杆菌感染者中，长期地补充大蒜，能够降低胃癌的发生率。[9] 三、人体的反应 除了细菌的毒性和丰度，人体对感染的反应也是重要的一环。[10] 在应对幽门螺杆菌的感染时，人体自身会产生多种炎症因子，包括IL-1β、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10。 其中，IL-1β是一种促炎症的细胞因子，而它会抑制胃酸的分泌。 有些人群携带有特定的基因（IL-1β-31和IL-1β-511），这使得他们会产生更多的IL-1β。 而这一部分人，往往就更容易出现胃酸缺乏、胃黏膜萎缩以及胃部腺瘤的状况。 对于TNF-α、IL-10，也存在类似的基因，会增加这些炎症因子的表达，进而增加胃部病变的发生率。 研究表明，如果同时存在上述3种炎症因子的高表达基因，那么胃癌的概率将增加到原来的27倍。 简单地说就是，在感染幽门螺杆菌后，如果人体的炎症反应过度，将更容易引发严重的胃部疾病。 而影响胃部炎症反应的，除了基因，还包括许多膳食和生活方式的因素。 其中，最显著的两个因素是蔬果的摄入水平和烟草的使用情况。 研究发现，饮食中摄入较低的蔬菜和水果，是胃癌发生的重要因素。 食物中的维生素C、β-胡萝卜素、硒都具有抗胃黏膜炎症的作用。 与此同时，较高水平的维生素C的摄入与胃癌发病率的降低有关。 而在蔬菜水果摄入较少的人群中，额外地补充维生素补剂，能够降低他们患上胃癌的风险。 此外，吸烟也是胃癌的重要风险因素。 观察性的研究发现，吸烟者更容易患上胃溃疡，并且也更难愈合。 烟草中携带的致癌物质，以及烟草燃烧过程中产生的亚硝胺类物质，既促炎又促癌。 而值得一提的是，吸烟会减少胃部的血流和粘液的分泌，使得胃黏膜更容易受到有害物质的侵袭。 木森说 一半的人感染有幽门螺杆菌，但只有10%~20%的感染者会患上严重的胃部疾病。 而80%的感染者可能终身都处于无症状的状态，并且也不会出现疾病的进展。 所以，事实并不是“幽门螺杆菌=胃溃疡/胃癌”那么简单。 而我们会发现，影响疾病结局的因素，至少包括三个方面：细菌的毒性，细菌的丰度和人体的炎症反应。 不同的幽门螺杆菌毒株，会具有不同的毒性——携带CagA的菌株会更毒。 与此同时，高盐的饮食也会加剧幽门螺杆菌的毒性；而食物中镍的供应，也可能会影响这种细菌的致病能力。 胃中的幽门螺杆菌丰度越高，其致病的能力就越强。 而一些胃部或发酵食物中的有益菌，以及像大蒜和绿茶这样的食物，能对幽门螺杆菌起到抑制作用。 在感染幽门螺杆菌后，人体过激的炎症反应也会造成更严重的胃部疾病。 基因决定了一部分，但缺乏抗氧化剂的饮食，以及吸烟，可能会加剧炎症的反应。 根据这些认识，要避免幽门螺杆菌带来的问题，除了必要时的根除，我们能做的也许还有这些： ① 治疗前，检测幽门螺杆菌的分型，以指导幽门螺杆菌的治疗； ② 避免高盐的食物，特别是过咸的腌菜、腌鱼和腌肉； ③ 定期食用一些低盐的发酵食物，比如酸奶、开菲尔、奶酪、自制的发酵蔬菜（2%~3%的盐分)； ④ 常吃大蒜，喝一些绿茶； ⑤ 摄入足够的蔬菜和水果； ⑥ 避免吸烟。 自此，我们对幽门螺杆菌与疾病的认识又更进了一步。 参考文献： [1] Kao, C. Y., Sheu, B. S., & Wu, J. J. (2016). Helicobacter pylori infection: An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis. Biomedical Journal, 39(1), 14–23. https:///10.1016/j.bj.2015.06.002 [2] Gaddy, J. A., Radin, J. N., Loh, J. T., Zhang, F., Kay Washington, M., Peek, R. M., Scott Algood, H. M., & Cover, T. L. (2013). High dietary salt intake exacerbates Helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesis. Infection and Immunity, 81(6), 2258–2267. https:///10.1128/IAI.01271-12 [3] Campanale, M., Nucera, E., Ojetti, V., Cesario, V., Di Rienzo, T. A., D’Angelo, G., Pecere, S., Barbaro, F., Gigante, G., De Pasquale, T., Rizzi, A., Cammarota, G., Schiavino, D., Franceschi, F., & Gasbarrini, A. (2014). Nickel free-diet enhances the Helicobacter pylori eradication rate: A pilot study. Digestive Diseases and Sciences, 59(8), 1851–1855. https:///10.1007/s10620-014-3060-3 [4] Ghasemi Basir, H. R., Ghobakhlou, M., Akbari, P., Dehghan, A., & Seif Rabiei, M. A. (2017). Correlation between the intensity of helicobacter pylori colonization and severity of gastritis. Gastroenterology Research and Practice, 2017, 10–15. https:///10.1155/2017/8320496 [5] Nardone, G., & Compare, D. (2015). The human gastric microbiota: Is it time to rethink the pathogenesis of stomach diseases? United European Gastroenterology Journal, 3(3), 255–260. https:///10.1177/2050640614566846 [6] Ji, J., & Yang, H. (2020). Using probiotics as supplementation for helicobacter pylori antibiotic therapy. International Journal of Molecular Sciences, 21(3). https:///10.3390/ijms21031136 [7] Nair, M. R. B., Chouhan, D., Gupta, S. Sen, & Chattopadhyay, S. (2016). Fermented foods: Are they tasty medicines for Helicobacter pylori associated peptic ulcer and gastric cancer? Frontiers in Microbiology, 7(JUL), 1–9. https:///10.3389/fmicb.2016.01148 [8] Boonyaritichaikij, S., Kuwabara, K., Nagano, J., Kobayashi, K., & Koga, Y. (2009). Long-term Administration of Probiotics to Asymptomatic Pre-school Children for Either the Eradication or the Prevention of Helicobacter pylori Infection. Helicobacter, 14(3), 202–207. https:///10.1111/j.1523-5378.2009.00675.x [9] Guo, Y., Li, Z.-X., Zhang, J.-Y., Ma, J.-L., Zhang, L., Zhang, Y., Zhou, T., Liu, W.-D., Han, Z.-X., Li, W.-Q., Pan, K.-F., & You, W.-C. (2020). Association Between Lifestyle Factors, Vitamin and Garlic Supplementation, and Gastric Cancer Outcomes: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open, 3(6), e206628. https:///10.1001/jamanetworkopen.2020.6628 [10] Cover, T. L., & Peek, R. M. (2013). Diet , microbial virulence , and Helicobacter pylori -induced gastric cancer. Landes Bioscience . 4(6), 482–493. |
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