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难治性痛风的治疗主要包括两个要点：降低血尿酸水平和改善临床症状。强化痛风的慢病管理模式，是破解难治性痛风的首要措施。把痛风纳入慢性病的管理模式进行强化管理，建立定期门诊复查随访的管理制度。患者每 1 ~ 3 个月门诊随访，根据患者症状、体征和各项指标的变化，调整药物的剂量与治疗方案。难治性痛风的慢病管理目标是持续达标。达标即血尿酸的控制达到标准，同时痛风的症状也缓解。持续是指维持尿酸治疗达标状态，痛风症状的持续改善或缓解，疗程可能需数年、数十年乃至终身。控制达标是控制痛风发作的最基本要求，对于伴有痛风石的患者，血尿酸应严格控制并维持在 300 umol/L 以下，才能保证痛风石的缓慢溶解。为避免痛风性关节炎的反复发作，对于没有痛风石的难治性痛风患者，血尿酸的控制目标为 360 umol/L 以下。像所有的代谢性疾病（如糖尿病、高脂血症）的治疗一样，改变生活方式是难治性痛风的最基本的治疗措施。虽然人体的尿酸大约 2/3 是内源性产生的，由饮食摄入的嘌呤转化而来的尿酸仅占人体尿酸库总量的 1/3，但是，一系列的研究证明，生活方式的干预可以明显减少痛风的发作频率，延缓和减少痛风的并发症，降低难治性痛风的患病率。首要措施是饮食控制、运动、肥胖者控制体重、减少饮酒等，同时积极控制痛风患者的共患病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肾功能不全、贫血、冠心病、心衰、肥胖和吸烟。饮食控制方面，需限制高嘌呤的动物性食品，如动物内脏、畜禽肉类食物、贝壳和沙丁鱼等，减少中等嘌呤食品的摄入。酒类、含有高果糖浆（High-fructose corn syrup、简称 HFCS）的饮料，也应限制饮用。需强调的是，降尿酸药物的治疗，决不能代替生活方式干预，不能因为服用了降尿酸药物就可以饮酒，不能一边吃着药一边大快朵颐。避免剧烈运动，避免运动损伤，避免肢体末端的关节受凉，适度的规律的运动，对减少痛风的频繁发作意义重大。鼓励难治性痛风患者适当多饮水。适当多饮水的标准或指标不是指每天饮水量 2500 ml 或以上。适当多饮水的标准，是用每日尿液量的多少来衡量的，每日适当多饮水的标准应以保证每日尿量在 2500 ml 或以上为宜，这样才有利于尿酸的排泄，才能有利于减少难治性痛风患者痛风发作、以及尿路结石和尿酸性肾病等并发症的发生。因为适当多饮水的目的是为了增加尿量，进而促进尿酸盐的排泄；因为在运动过多、气温过高、出汗过多、腹泻等失水较多的情况下，每日饮水即使在2500ml以上，仍然会出现尿少或无尿，根本达不到促进尿酸排泄的目的。研究表明，长期使用碳酸氢钠或枸橼酸盐制剂碱化尿液，有助于防止痛风患者尿酸性肾结石的形成和发展，促进恢复肾功能。碱化尿液的标准是使尿液 PH 值维持在 6.2 ~ 6.9，以减少尿酸性肾结石的形成。如果尿液 PH 值超过 7.0，就容易诱发草酸盐性肾结石的发生。因此，碱化尿液治疗时，应定期监测尿液 PH 值变化，适时调整药物剂量，减少不良反应的发生。由于碱化尿液时，碱性物质所含的钠盐会增加心脏的负荷，合并心功能不全或心衰的难治性痛风患者，一定要在医生的指导下决定用还是不用，并不是每例难治性痛风患者都适合碱化尿液治疗。生理情况下，人体 70% 以上的尿酸盐由肾脏排泄，其余由肠道排泄，虽然 90% 以上痛风患者的高尿酸血症都与尿酸排泄减少有关，尿酸生成过多型和混合型的痛风患者通常不足 10%。但是，对于具体的每例难治性痛风患者来说，如果能确定具体的痛风类型，从而科学的确定他的个体化治疗方案，进而使他的治疗达标，就显得格外格外重要啦。24 小时尿酸排泄试验可以确定难治性痛风患者的高尿酸血症分型，从而科学的指导生活方式干预和药物治疗。该试验需要患者采集两次 24 小时的尿液。第一次 24 小时尿液采集是患者在非低嘌呤饮食（可以饮酒）的正常人饮食情况下进行的，尿液收集结束后，通过化验尿样确定 24 小时的尿酸排泄量。然后，患者保持连续 6 天的低嘌呤、无酒精饮食，在最后一天进行第二次 24 小时的尿液采集，然后化验尿液，确定第二次尿液的尿酸盐排泄量。根据限制嘌呤饮食前和限制嘌呤饮食后两个 24 小时尿液的尿酸排泄量，可以把难治性痛风患者分为以下三型:
① 嘌呤摄入过多型：正常饮食时尿酸值 > 6 mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值 < 4 mmol/d。 ② 尿酸产生过多型：正常饮食时尿酸值 > 6 mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值 > 4.5 mmol/d。
③ 尿酸排泄减少型：正常饮食时尿酸值 < 6 mmol/d，限制嘌呤酒精饮食后尿酸值 < 2 mmol/d。 ④ 混合型：以上 3 型的相互组合。 ① 对于嘌呤摄入过多型的难治性痛风，在原来治疗的基础上，重点进行生活方式的干预治疗。 ② 对于尿酸产生过多型的难治性痛风，在密切观察下，在原有治疗基础上，联合或逐渐增加别嘌醇 / 非布司他的治疗剂量。 ③ 对于尿酸排泄减少型的难治性痛风，在密切观察下，在原有综合治疗的基础上，联合或逐渐增加苯溴马隆 / 丙磺舒 / RDEA - 594（lesinurad 新型尿酸转运蛋白 1 和有机酸转运子抑制剂）治疗。 ④ 对于混合型患者，在综合治疗的基础上，联合用药。 对于规范治疗后血尿酸仍不达标的难治性痛风患者，应及时到上级医院进一步检查，寻找可能存在的继发性高尿酸血症的病因，进行病因的治疗。很多难治性痛风的治疗难，难在并发症多、共患病多、临床用药复杂、药理作用互相影响、甚至冲突，临床治疗中出现顾此失彼。在难治性痛风的共患病及合并症的防治过程中，注意检查有没有使用有升高血尿酸的药物，如：袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、每日 300 mg 以下剂量的阿司匹林、乙胺丁醇、环孢素、他克莫司、烟酸、β 受体阻滞剂等药物。在不影响共患病治疗目标的前提下，提倡使用同时有降尿酸作用的降压药、降脂药、降糖药。这些有降尿酸作用的药物，不属于一线，也不属于二线降尿酸药物，目前归类为有降尿酸作用的其它药物。目前已经明确，在现有的血管紧张素受体阻滞剂沙坦类降压药中，仅氯沙坦有明确的降尿酸作用。
氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低 15% ~ 30%。 它们还分别有轻度增高尿 pH 值但不增加尿路结晶，并且有抗炎特性，具有减少痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。
阿托伐他汀、辛伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低 6.4% ~ 8.2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。 二甲双胍也有降尿酸作用。 磺脲类药物可促进尿酸的排泄。 噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平。 达格列净、坎格列净等 SGLT2 抑制剂通过对肾小管尿酸及离子排泄的影响促进尿酸排泄。 但是注意，胰岛素有升尿酸作用，在难治性痛风合并糖尿病的治疗过程中应引起重视。2006 年欧洲抗风湿联盟已经推荐拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希 (Pegloticase）用于难治性痛风的治疗，它们是特异性的尿酸氧化酶，能催化尿酸氧化成尿囊素，排出体外，从而降低血尿酸水平[目前大陆尚未上市]。尿囊素与尿酸性质不同，水溶性极佳，极容易通过肾脏排泄，排泄快，不在体内蓄积，对大部分难治性痛风有较好的疗效，且其药代动力学不受年龄、性别、体重和肌酐清除率的影响，对传统降尿酸治疗无效的难治性痛风有极好的治疗效果。普瑞凯希 8 mg，每 2 周静脉点滴给药 1 次，不良反应小，降尿酸效果好，治疗中血尿酸可降达 180 umol/L 以下，因此治疗中需注意血尿酸的监测，防止血尿酸降的过快、过低，对神经免疫系统带来不利影响及触发痛风发作。痛风发作时的疼痛是一种炎性疼痛，应积极的抗炎止痛，不宜使用癌症止痛的三阶梯止痛治疗方案。合理应用抗炎镇痛药秋水仙碱、非选择性 NSAIDs 及 COX-2 选择性 NSAIDs、糖皮质激素等，多数难治性痛风的疼痛都能得到及时有效的控制。
难治性痛风在起始降尿酸治疗时、开始使用强力降尿酸治疗方案进行强力降尿酸治疗时，均需使用抗炎止痛药物预防痛风的急性发作。痛风急性发作时抗炎镇痛药使用越早，止痛效果越好，起病 24 小时内使用最好，痛风急性发作 36 小时后使用效果不佳。预防性使用抗炎镇痛药的治疗疗程为 3 ~ 6 个月，秋水仙碱、非甾体抗炎药为一线药物。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》推荐糖皮质激素为二线药物，仅在秋水仙碱和 NSAIDs 不耐受、有禁忌症或疗效不佳时使用。在多数欧美国家，已经把口服糖皮质激素和关节腔注射糖皮质激素列为治疗痛风急性发作的一线治疗措施。近年来，新型痛风抗炎镇痛药物 IL-1 拮抗剂逐渐用于难治性痛风的治疗和预防。国际上已批准用于风湿性疾病的 IL-1 拮抗剂主要有阿纳白滞素、卡那单抗和利纳西普[目前大陆尚未上市]。美国风湿病学会分别于 2011 年、2012 年推荐阿纳白滞素和卡那单抗用于严重的急性痛风性关节炎的治疗。2013 年卡那单抗被欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于不耐受或常规抗炎镇痛药物存在禁忌的痛风。目前的痛风石治疗模式，基本上是痛风石剔除术或各种改良术式。体表痛风石多是多发性痛风石，手术治疗存在切口多、术后感染率高、术后反复复发的问题，术后大约 50% 的延迟愈合也给患者带来很大的痛苦。随着病理生理学研究的深入，人们逐渐认识到，长期的高尿酸血症才是痛风石发病的重要病理生理机制和病因。新的痛风石治疗模式，是通过控制血尿酸达标，促进痛风石上的尿酸结晶逐渐溶解消融，最终使得痛风石完全溶解。近年来痛风石治疗的新模式在国内外取得了明显的进展。[近年来，通过控制血尿酸长期达标治疗使痛风石消失的研究报告很多，可供参考。]苯溴马隆联合别嘌醇治疗 30 个月，把血尿酸从 600 umol/L 降到 200 umol/L，并保持持续达标 30 个月后，体表痛风石大部分可完全溶解。目前已经用于难治性痛风治疗的尿酸酶制剂拉布立酶或普瑞凯希，由于可使尿酸盐分解成尿囊素，快速从体内排泄，对难治性痛风患者的痛风石的治疗研究，已经显示出了极好的效果。这两个尿酸氧化酶原研药已引入我国，随着对它们的仿制品的开发，将会改变我国传统的痛风石治疗模式，必将给我国大陆难治性痛风石患者的治疗带来全新的希望。提高高尿酸血症和痛风的诊治水平，降低难治性痛风的患病率目前，应在在基层社区通过积极开展高尿酸血症和痛风的健康知识普及，提高高尿酸血症和痛风的检出率、知晓率、就诊率和达标率。在各级医院开展高尿酸血症和痛风的专科培训，加强对高尿酸血症和痛风的继续教育引导。同时在有条件的三级医院的风湿科和内分泌科，积极开展、推广小关节的关节腔穿刺检查、关节腔滑液和痛风石的偏振光显微镜检验分析技术培训，建立起一支专业性的高尿酸血症和痛风诊断治疗团队。[1] 中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2019)[J], 中华内分泌代谢杂志.2020,36(1).1-12.[2] 中华医学会内分泌学分会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识 [J], 中华内分泌代谢杂志.2013,29(11).913-920.[3] 曾学军 张昀.2018 版欧洲抗风湿病联盟痛风诊断循证专家建议更新解读, 中华内科杂志,2019,58(10): 745-750.[4] 刘鑫琦，马利丹，高千惠，等. 痛风频发危险因素分析--579 例原发性痛风患者的病例-对照研究，中华内分泌代谢杂志，2020，36（2）.95-99.[5]Reginato AM, Mount DB, Yang I, Choi HK. The genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2012 Oct. 8(10):610-21.[6]Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010 Jan 23. 375(9711):318-28.[7]Ben Salem C, Slim R, Fathallah N, Hmouda H. Drug-induced hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford). 2016 Aug 7.[8]Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ. 2008 Feb 9. 336(7639):309-12.[9]Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C, Janssen M. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010 Jul 12. 170(13):1120-6.[10]Kelly JC. Gout doubt: Experts challenge new ACP guidelines. Medscape Medical News. Available at http://www./viewarticle/871265. November 2, 2016; Accessed: November 23, 2016.[11]Dinnel J, Moore BL, Skiver BM, Bose P. Rasburicase in the management of tumor lysis: an evidence-based review of its place in therapy. Core Evid. 2015. 10:23-38.[12]Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum. 2010 Apr. 62(4):1060-8.[13]Goodman A. Urate-Lowering Cuts Complications From Gout. Medscape [serial online]. Available at http://www./viewarticle/814057. Accessed: November 18, 2013.[14] Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Singh MK, Bae S, Neogi T, et al. [Guideline]2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct. 64(10):1447-61. [15] Brian F, Mandell,Anthony E,et al.Tophus Resolution in Patients With Chronic Refractory Gout Who Have Persistent Uratelowering Responses to Pegloticase,Arthritis Res Ther.2018;20(286) .
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