 本期导读 ? 主题-高尿酸血症与痛风（第五期） 1. 痛风发作是种怎样的体验？ 2. 一文读懂，原发和继发性痛风的同与不同 3. 痛风总治不好？答案就在这里 4. 痛风合并慢性肾病，如何更好的选择药物？ 5. 运动能降尿酸？错了一半 “尿酸高，为什么总降不下去？” “为什么痛风总是在发作？” ....... 如果痛风患者出现了以上问题，那么很可能就是难治性痛风了。 1 到底什么才是难治性痛风？ 2012 ACR提出，具有以下两个临床特征之一即可定义为难治性痛风： 血尿酸难以达标 (<6mg> 有持续性的痛风相关临床表现 (反复痛风发作、慢性痛风性关节炎，痛风石形成，尿酸性肾结石)。
难治性痛风约占痛风总人数的1% ，多伴痛风石形成、关节畸形、肾功能不全、高血压、糖尿病及冠心病等，给患者带来巨大痛苦，并影响患者的生活质量和寿命。 2 为什么会发生难治性痛风？ 导致难治性痛风的原因很多，但都与降尿酸治疗有关，常见原因如下： 1. 降尿酸治疗延迟，患者对降尿酸治疗的依从性较差。 2. 由于其他原因，降尿酸药物无法达到足够的剂量，使血尿酸无法达标 (<6mg> 3. 应用足量降尿酸药物，仍无法达到足够的血药浓度。 3 尿酸“持续达标”是治疗的关键 1. “持续达标”有“持续”和“达标”两层含义 “持续”指降尿酸的持续，疗程需数年、数十年乃至终身，病程越长，体内痛风石越多，降尿酸持续时间可能越长。
“达标”即“达到血尿酸控制标准”，对于一般的痛风患者而言，理想的血尿酸目标为<360 umol/l="" (6="">240 umol/L (4mg/ dL)以下。 2. 如何才能“持续达标”？ 对于难治性痛风患者，首先要强调非药物疗法，并贯穿治疗的始终，包括： (1) 控制食物摄入总热量； (2) 限制饮酒和高嘌呤食物(如动物心、肝、肾等)的大量摄入； (3) 限制含糖饮食、高糖水果的大量摄入； (4) 每天喝水2000ml以上，以增加尿酸的排泄
另外，药物治疗中有以下需强调的地方： (1) 已有药物的剂量 多数临床医师使用别嘌醇的常规剂量为300 mg/d，其主要目的是避免致死性过敏综合征的发生等。但多数研究显示，长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生，且降尿酸疗效不佳。如果从低剂量如50~100 mg/d起始用药，逐步增加剂量，可能降低致死性过敏综合征的风险，最高剂量可达800~900 mg/d。而在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。
其他降尿酸药如苯溴马隆等在严格监测不良反应的基础上，也可从小剂量逐步增加剂量，最终也可超过常规剂量，以使血尿酸达标。
(2) 新型降尿酸药物 抑制尿酸合成新药 ——非布索坦 非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇，服用3~5年仍有良好的疗效和安全性，尤其适用于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。 第二代促尿酸排泄药 ——尿酸转运蛋白l抑制剂RDEA-594 该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻、中度肾功能不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良事件。 促进尿酸分解新药 ——普瑞凯(puricase) 该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，不过，价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。
(3) 提倡用“一箭双(三)雕”药物 不少药物在降血压、降血脂和(或)降血糖同时也能降低血尿酸，而有“一箭双雕”甚至“一箭三雕”的作用。
氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%～30%，它们还分别有增高尿pH值不增加尿路结晶，以及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。
阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。
卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯的同时，还以剂量依赖性的方式促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，适用于同时有糖尿病和高血脂症的痛风患者。
(4) 降尿酸药物的联合使用 对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。 联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如：
稳定剂量下的别嘌醇(200~600 mg/d)分别与苯溴马隆(100mg/d)、丙磺舒(0.5 g/d)或尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594(lesinurad，200～600 mg/d，第二代促尿酸排泄药)的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇 尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594(600 mg/d)与非布索坦(febuxstat，40~80 mg/d)联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦
当然，也可以有其他方式的药物联合，如两种抑制尿酸合成药间的联合： 别嘌醇(100~300 mg/d)与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208(20～80 mg/d)联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标，并随两种药物剂量的增加而达标率增加。
以上这些药物还可与那些降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药物联合。
(5) 警惕降尿酸过程中的痛风发作 在难治性痛风降尿酸治疗早期，需预防痛风的急性发作。
1. 对于首次用降尿酸药者，应从小剂量逐步递增剂量。
2. 可用小剂量秋水仙碱(0.5 mg，每日3次)或非甾类抗炎药来预防急性发作，无效者可用生物制剂包括抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子a制剂，减轻关节炎发作带来的痛苦，并提高患者的依从性。
(6) 碱化尿液必不可少 碱化尿液，使尿pH值维持在6.2~6.8，能够大大提高尿酸盐的溶解，利于尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平，减少痛风发作次数。 小贴士：枸橼酸盐制剂就是很好的碱化尿液药物，还具有溶石效果。 参考文献： 1. 李长贵, 等. 实用痛风病学. 人民军医出版社 268-270. 2. 刘湘源, 郑晓娟. 尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键. 北京大学学报( 医学版). Vol.44 No.2 Apr.2012 ● END ● 本期是“高尿酸血症与痛风”专题的第5期，想要回看既往全部精彩内容，请在微信对话框中输入关键词“痛风” |
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