老年难治性痛风的诊治

概念：

老年人，符合下列表现者即为老年难治性痛风：

➤单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍≥360umol/L；

➤接受规范化治疗，但痛风发作仍≥2次/年；

➤存在多发性或进展性痛风石。

特点：

1.病史长，药物疗效差，多数老年难治性痛风为中青年时期发病，痛风关节炎反复发作且对常规镇痛药疗效不佳。

2.多病并存影响尿酸代谢，如有基础肾脏病的老年痛风患者，肾脏排泄能力下降导致尿酸排泄减少，或因肝肾功能异常导致降尿酸药物的使用存在禁忌，使患者血尿酸不易控制达标。

3.老年患者对痛风的个人管理认识较浅，往往只注重急性痛风症状的控制，而对于长期控制血尿酸水平达标的重要性并不重视，降尿酸治疗不及时、依从性差。

4.老人由于多病并存而多药并用，部分药物影响降尿酸药物的药代动力学，影响降尿酸药物的疗效。如降压药物（如氢氯噻嗪、β受体阻断剂）及治疗结核病的吡嗪酰胺等，都同时有升高血尿酸的不良作用，可增加继发性高尿酸血症和痛风发生的风险。

5.药物耐受性差，可能导致镇痛药及降尿酸对重要脏器的损伤而影响痛风治疗。

治疗策略：

1.基础治疗：

饮食控制：少食高嘌呤食物（如动物内脏），减少肉类及海产品（海鱼、贝壳等）的摄入，但不必过分强调低嘌呤膳食；避免饮用啤酒、含糖苏打水，多增加乳制品、蔬菜的摄入。

鼓励多饮水，保证2000 ml/d 以上尿量，但合并心脏病的老年患者应警惕诱发急性心力衰竭的可能。

2.预防痛风石破溃感染

痛风患者痛风石破溃少有发生感染，但老年人营养及抵抗力低下，容易发生严重感染。痛风石破溃感染时，保持破溃部位清洁及护理至关重要。

3.痛风缓解期的治疗

主要以控制血尿酸水平为主，而尿酸“持续达标”是难治性痛风治疗的关键。“持续达标”含“持续”和“达标”两层含义：

➤持续：指降尿酸的持续，疗程需数年、数十年乃至终身，病程越长，体内痛风石越多，降尿酸持续时间可能越长。

➤达标：即“达到血尿酸控制标准”，通常对于伴有痛风石的患者，血尿酸应严格控制在300umol/L以下，才能保证痛风石的缓慢溶解；对于没有痛风石的患者，血尿酸也应控制在360umol/L以下，以避免痛风性关节炎的反复发作。针对难治性痛风的患者，尿酸的控制更应严格，建议保持在240umol/L以下。

另外由于老年痛风患者合并症比较多，在降尿酸药物的使用过程中须密切关注药物对其他疾病治疗的影响。血尿酸持续达标的主要措施是药物治疗，临床常用如下药物：

1.别嘌呤醇：临床上90%以上的患者的常规剂量为300mg/d，甚至更少，然而，多数研究显示，长期中低剂量的别嘌醇降尿酸疗效不佳，且不能降低致死性过敏综合征的发生。别嘌醇的最高剂量可达（800～900）mg/d。有研究显示，高剂量别嘌醇，可以增加疗效，而副作用并无明显增加，因此，对于老年难治性痛风患者，可以考虑适当增加别嘌醇的剂量，前提是在有条件的情况下按指南要求进行基因学检测，以避免发生重症皮疹等，另外有肾、肝功能损害的老年人应谨慎用药。

2.苯溴马隆：常规剂量50mg/d，降尿酸的有效率93.7%，溶解痛风石更快，疗效更强，而且对肾功能不全患者的疗效和正常者相同，适合老年患者服用。但血肌酐水平＞356umol/L或内生肌酐清除率＜20ml/min时禁用苯溴马隆。

3.非布司他：作为抑制尿酸生成的新型药物，可以显著降低血尿酸水平，经多通道排泄，肾脏安全性高，而老年痛风患者多伴肾功能不全，因此建议将非布司他作为老年难治性痛风患者的首选药物，但非布司他在内生肌酐清除率＜30ml/min时缺乏证据，应慎用。

4.普瑞凯希：作为促进尿酸分解的新药，可以有效降低血尿酸、溶解痛风石，可用于传统降尿酸治疗无效的老年难治性痛风患者。

5.碱化尿液药物：使尿pH值维持在6.2~6.8，有利于尿酸盐结晶的溶解和排出。临床上常用的碱化尿液的药物有两种，即碳酸氢钠和枸橼酸氢钾钠颗粒。碳酸氢钠是传统的碱化尿液的药物，但是由于其含钠的比例较高，长期应用易引起水钠潴留、血压升高，不太适合心功能不好或血压高的老年患者，建议使用枸橼酸钾碱化尿液，安全性更高。

6.联合治疗：对于单一药物无效或疗效欠佳的患者，在没有禁忌或不耐受的情况下可考虑联合用药，将抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药物联合，令血尿酸尽快达标，比如别嘌醇加苯溴马隆的降尿酸效果明显优于单用别嘌醇或苯溴马隆；苯溴马隆加非布司他作用明显大于单用非布司他。

此外，临床上还有一些药物兼具降尿酸的作用，如氯沙坦和非诺贝特等药物在降压和降甘油三酯的同时可促进尿酸排泄；阿托伐他汀在降低血胆固醇水平的同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低；磺脲类药物可促进尿酸的排泄，噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平，达格列净、卡格列净等SGLT-2抑制剂能降低血尿酸水平。对于伴有高血压、高脂血症或糖尿病的老年患者，可以考虑使用这些药物，起到一箭双雕的效果。

提醒注意：降尿酸治疗初期须预防痛风急性发作，可口服小剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药（NSAIDs），使用时要关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应，有禁忌证或无效的患者建议小剂量强的松或强的松龙，全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素（限于仅累及1-2个大关节者），避免短期内重复使用；无痛风发作病史的HUA患者接受降尿酸治疗时不推荐使用预防痛风发作药物，但应告知有诱发痛风发作的风险。

4.痛风急性发作期的用药选择

痛风急性发作期治疗主要是有效镇痛。常用抗炎镇痛药包括：秋水仙碱、NSAIDs、糖皮质激素、IL-1B受体抑制剂（如利纳西普）等。镇痛药物可单独应用，根据疼痛程度的较重，必要时也可采取联合用药的方法：秋水仙碱加NSAIDs或秋水仙碱加口服激素；或关节腔内注射激素加口服激素或秋水仙碱。

秋水仙碱：首剂1.0mg，1小时后再用0.5mg，12小时后0.5mg，1-3次/d，疗程不超过14天；合并慢性肾功能不全者根据肾小球滤过率调整剂量，eGFR 35-59ml/min，每日最大剂量0.5mg，eGFR 10-34ml/min，每日最大剂量0.5mg，隔日一次，eGFR<10ml/min应禁用；肝功能不全转氨酶升高2.5倍以上时禁用。

NSAIDs：包括双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布、依托考昔等，秋水仙碱无效时使用，老年人痛风使用时须特别关注胃肠道、心血管、肝、肾等方面的不良反应，对于合并冠心病、慢性肾功能不全（eGFR＜50ml/min）等慢性疾病应慎用或禁用；肝功能不全转氨酶升高2.5倍以上时亦禁用。

糖皮质激素：强的松口服适用于秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者或合并心脑血管疾病、肾功能不全者，0.5mg/kg/d，连续5-10天，直接停药；或0.5mg/kg/d，使用2-5天，逐渐减量，7-10天停药；合并肝功能不全时提倡局部治疗。

IL-1受体拮抗剂：利纳西普适用于NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或者当患者使用上述药物有禁忌时。

最后强调对难治性痛风性患者进行合并症治疗，合并症的改善有助于高尿酸血症的控制和痛风症状的缓解。