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小编按：那些年，青霉素还在长满青霉的烂橙子上默默无闻，那些年，科学家们还在五颜六色的染料中寻找对抗病原微生物的「魔球」。从红色染料百浪多息，到抗菌魔球磺胺，华丽转身的背后又有哪些曲折？ 回复「磺胺」可以查看本文。 寻找「魔球」 人类社会的历史，也是一部与感染性疾病斗争的历史。烈性传染病和无处不在的感染肆虐不休，曾带走无数生命。19世纪下半叶，法国科学家巴斯德和德国科学家科赫几度论剑，发现了感染性疾病与微生物病原体的关系，带来了抗击感染性疾病的一丝曙光。到19世纪末，人类已经发明了几种有效的疫苗和抗血清，但对于已经存在的感染，人们依旧无能为力。 德国著名微生物学家埃尔利希（Paul Ehrlich，1854-1915）梦想发明一种能够在体内杀死病原微生物的药物，即是著名的：「魔球」（德语Zauberkugeln）。 Paul Ehrlich(1854-1915) Nobelprize.org 埃尔利希总结前人尝试用金属化合物对抗感染的失败经验，设想依托德国强大的染料、炸药等化工工业，在人工化合物中寻找魔球。 20世纪初，埃尔利希领导的团队合成含砷化合物「606」（通用名salvarson），对梅毒螺旋体有治疗效果，证明了化学治疗的可行性。606因为毒副作用过大，被讽刺为魔弹，但魔球已然成为德国化工业共同的梦想。1909年法本集团合成含有氨磺酰基（-SO2NH2）的偶氮染料，它对蛋白质材料（羊毛、丝绸等）的染色效果很好，人们认为这类化合物可能对细菌起作用。埃尔利希发现的对锥虫病起效的锥虫红就是这类染料，他猜测是分子内的偶氮基团（-N=N-）在发挥作用。之后许多基于染料化合物的抗感染研究都失败了，但一种寻找新染料和新药物结合的设计构思开始风靡研究界。 红色染料的启示 本文的主人公适时出现了。德国科学家多马克（Gerhard Domagk，1895-1964）于1927年加入法本集团旗下的拜耳公司的病理研究所，开始研究抗感染药物。 Gerhard Domagk (1895-1964) Nobelprize.org >>>>多马克的研究：
前四年，多马克筛选了上千种化合物，没有惊喜。同时，该研究所的化学家克拉勒（Klarer）等人选择氨磺酰基（-SO2NH2）与偶氮结合，合成了染料K1695等化合物。多马克发现K1695的动物实验效果较好，研究所开始系列合成。1932年，克拉勒等人合成K1730号化合物（长相如图一a所示），该化合物细菌试验无效，动物实验却效果良好。 图-a 百浪多息（K1730）Wikipedia多马克开始在小鼠和家兔上进行毒理试验，发现K1730毒性很低；而在有效性试验中，K1730有效控制了实验动物的链球菌感染。之后，拜耳公司为K1730申请了专利，并将其改名为「百浪多息」（Prontosil）。1932年12月，多马克的独女意外患上菌血症，生命垂危，多马克试验性地给女儿注射了大剂量的百浪多息，使女儿转危为安。会把人和老鼠染红，却能有效治疗多种细菌感染的百浪多息迅速引起了医学界的关注。 图片来源apteekkimuseo.fi打破染料的迷信 百浪多息的效用令人瞩目。法国巴黎，巴斯德留下的巴斯德研究所尝试仿制德国药品，加以独立研究。研究所的富尔诺等人注意到1931年合成的一种桔橙染料（Chysoidine，长相如图一b所示）与百浪多息的结构只差了一个磺氨磺酰基，但没有类似的疗效，他们意识到偶氮基团起效的观点不尽准确，可能氨磺酰基才是抗感染核心基团。 图-b 桔橙色染料Chysoidine Wikipedia法国人经过艰苦的研究，终于打破德国人对染料的迷信，于1935年发表了重要发现：在体内，偶氮基破裂，百浪多息分裂成不能染色的对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide，以下简称SN，长相如图一c所示），这才是真正有治疗作用的部分。于是，法国研发出第一种真正的磺胺药SN。 图-c Sulfanilamide，SN Wikipedia不巧的是，SN的结构和合成方法，在1908年就由德国化学家格尔默发表在关于染料研究的博士论文中，文中将SN作为一种染料中间体，没有发现其生物用途。这意味着，研发、售卖SN不受专利法的限制。从那时起，各国积极开发新的磺胺药，在20年内，发表了1600篇相关论文，对约2500种磺胺类药物（通俗长相如图一d所示）进行筛选。直到二战时期，以青霉素为代表的一类抗生素以“疗效广、毒副小”迅速发展，磺胺研究才热度稍减。现今只有十余种磺胺类药物仍在临床使用。
磺胺类药物的研发热潮，推动了对药物机理的研究。科学家已经阐明了磺胺类药物的作用机理：叶酸对细菌合成核酸非常关键，但细菌所需的叶酸必须依靠自身的二氢叶酸合成酶，以对氨基苯甲酸（PABA，长相如图一e所示）为原料合成；SN与PABA结构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，妨碍叶酸合成，影响核蛋白形成，从而抑制细胞的生成代谢。所以，磺胺是有效的抑菌药。哺乳动物能从食物中吸收叶酸，故不受磺胺类药物的影响。
经历了许多曲折，从染料到药物，磺胺是第一颗名副其实的魔球。 精选每日一题 更多精选题可回顾历史推送文末 题目来源：临床执业医师资格考试往届真题 |
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