▎药明康德/报道编者按：曾经，一款新药的研发之路漫漫看不到尽头。前期大规模的资金投入，配套研发技术的限制，对于创新、创业者而言，新药研发成了起点非常高的领域。即使有好的想法，大家也依然是望而怯步。 如今，一种名为DEL（DNA-encoded library， 基因编码化合物库）的技术，以独特的优势，降低了新药开发的门槛，让每个想法都能够迈出关键性的第一步，拥有了成为可能的权利。 对于原研药物的开发而言，初期关键的一步——苗头化合物（Hit）的发现，既是成功的基石，也是要攻克的一道难关。主流的HTS（High throughput screening，高通量筛选）技术，凭借微量、灵敏、准确等特点，助力了很多候选新药在Hit阶段的成功发现，但是，建立和维护一个百万级别化合物库动辄上亿美金，筛选方法的建立和实现周期长达一年以上，使HTS成为了新药开发界的“必须的奢侈品”。对于很多进入医药研发领域的创新、创业者而言，他们亟需一种更为高效、低成本的模式，启动新药研发的梦想之旅。
随着组合化学的发展和基因检测技术的普及，DEL技术登上新药研发的舞台，因具有更高的性价比和更广泛的适用范围而备受推崇。越来越多的新药开发者尝试将DEL技术用到热门而具有挑战性的靶点筛选中，如细胞表面受体蛋白、E3泛素连接酶（寻找PROTACs药物）等，让很多没有现成活性筛选方法的靶点筛选成为有可能。即便是对于已经有研究进展的靶点，DEL技术通过具有庞大化学空间的百亿级别分子库筛选，一方面可以帮助寻找新的母核结构以带来新的靶点-小分子作用机制研究，另一方面也可以为新药开发配上“高速引擎”，在最短的时间内完成靶点到系列苗头化合物的进化。DEL，已然引爆小分子药物的新一轮热潮。说到这里可能你会好奇，DEL真的可以这么大幅的缩短筛选时间吗？优秀的技术与能力经得起实际的检验。最近，药明康德HitS事业部DEL团队，就遇到了一次“盲测”考试。在一个项目中， HitS事业部通过6周时间从客户提供的基础原料出发，通过数轮化学反应完成了百亿级别的DEL库建设，在基于靶点蛋白满足DEL筛选要求的前提下，仅通过4周就完成了筛选、检测和数据分析，从数百亿分子中找到了对该靶点蛋白有作用的一系列分子On-DNA状态下的活性识别，并从统计学意义上，提供了定性的构效关系信息。在不知晓活性母核信息的情况下，HitS事业部DEL团队获得的筛选结果，与客户10年来通过传统苗头化合物发现方式所获得的结果高度一致。4周时间，从百亿级化合物库里找到一系列具有相同母核信息的化合物与某靶点结合的富集信息，这样的研发速度在过去不敢想象。为什么现在无论是超市购物，图书馆借书，或者是物流出货，身份登记都变得快速又简单？那是因为我们身边的每件事物都可以用一个码来代表，通过扫码，以前繁复的事情都可以在秒钟内得到解决。新药筛选也是同样道理，DEL技术给每个化合物分子都贴上了自己的“DNA码”，通过测序这个“扫描仪”的识别，筛选出的活性分子便可以立即拥有姓名。
如何通过DEL技术大量合成百万级至百亿级连有“DNA码”的化合物库呢？我们知道，作为遗传信息的载体，DNA分子的序列通过组合千变万化，可以被赋予独特的含义。“DNA码”就是这样一段独特的序列。在DEL化合物库中，每个初始分子砌块（Building Block）都有它独一无二的“DNA码”。建立化合物库的过程中，每一步化学反应，一级分子砌块将与下一级分子砌块自由排列组合。以一个三步反应为例，如果每一步都在反应中加入100个小分子化合物，那么三步之后，就可以轻松得到一个百万级的（1003）小分子化合物库，其高效性不言而喻。而每发生一步化学反应的同时，对应DNA的酶联反应也会在之前的“DNA码”上加上了代表下一步反应的分子砌块所对应的“DNA码”，使得最终合成的每一个小分子都有一段特异的“组合DNA码”代表它。
DEL技术的高效性不仅体现在合成上面，在筛选阶段，优势也尤为明显。传统的筛选模式中，需要将每一个候选的小分子首先提纯，然后与靶蛋白测试亲和能力。提纯百万级的小分子化合物是非常巨大的工作量，而且，这样的测试需要海量的靶蛋白，时间和成本都耗费巨大。与之不同的是，在DEL技术中，由于每个小分子化合物都带有自己特异的“DNA码”，因此无需把每一步小分子分离纯化出来，只需要将靶蛋白固载以后，令整个合成的DEL小分子库与靶蛋白进行孵化，然后把结合不好的小分子洗除。此时，与靶蛋白亲和力好的小分子则会留在固相载体上。然后，变换洗脱条件，将这部分亲和力好的小分子洗下来，就获得了整个DEL库中能够作用于目标靶蛋白的苗头化合物集合。接下来只要通过PCR技术把这个特异的“DNA码”扩增出来，再通过测序的方法“扫码”，就可以直接知道针对这个靶蛋白的苗头化合物的分子砌块以及具体结构了。
基于这个原理，整个筛选过程都可以浓缩在一个小试管里进行，这大大减少了蛋白的用量，筛选过程也变得非常简单。
早在1992年，DEL技术由Sydney Brenner教授（2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者）和Richard Lerner教授提出。彼时，科学家们虽然提出了DNA可以作为小分子化合物的身份识别码，但受限于技术和成本壁垒，还只能停留在学术研究的阶段。近年来，得益于当今成熟的基因合成技术和飞速发展的测序技术的加持，无论是DNA的合成还是后续的解码都变得精准而灵敏，也使得DEL技术得以真正实现产业化，为新药开发的早期阶段带来革命性的范式改变。
▲▲1992-2019 DEL技术研究增长地图（数据来源：DEL Finder）为了让DEL技术能够更快更好地走向新药开发科技工作者，药明康德DEL平台也通过不同的商业模式为全球科研人员赋能：研究机构用户可以通过DELopen项目免费申请到DEL库；企业用户可以通过DELight项目购买到高性价比的DEL库。这两种模式下，用户均可以自主完成相应靶点的亲和筛选，仅寄还筛选后样品，药明康德免费完成样品后处理（PCR扩增、qPCR定量、纯化以及测序）和数据分析进而得到筛选结果，全流程操作简便高效，成本低，用户也无需透露任何靶点信息，信息传输安全可靠。 近期，DEL Finder2.0版上线。作为药明康德怀揣着共享式科学的理念打造的文献检索公益平台，访问者无需登录，即可在线检索DEL技术相关的文献、报告、论文、专利、新闻、书籍等信息。分享全球最前沿的DEL科研成果，为广大药物研发工作者的创新赋能，让更多新药好药能够得到发现和开发，这是DEL Finder不变的初心。 
▲DEL Finder 已被中国药科大学收录于图书馆官网也许，DEL技术还依然未臻完美，比如它的合成方法还是有局限性，以及需要再次合成化合物来验证其活性，但这并不能够掩盖它的光芒，以及它为新药早期开发带来的颠覆性改变。对于与时间赛跑的新药开发而言，DEL技术从实质上帮助广大创新创业者降低了“试错”的成本和时间。如今，始于DEL技术的新药已经开始进入临床阶段，以前诸多难以成药的靶点有了希望。众多心怀新药研发之梦的初创公司，可以通过启动DELopen或DELight 项目，坚定地迈出小分子药物开发的第一步。活性分子的“众里寻他”已经变得如此简单便捷，为什么不试一试呢？当我们开始起跑，梦想就不再遥不可及。DEL技术，未来可期。
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