《StatPearls [Internet]》2020年6月23日在线发表美国Rochester General Hospital的Mohammad Ammad Ud Din和University of Cincinnati Medical Center的Hira Shaikh.撰写的综述《腺样囊腺癌Cancer, Adenoid Cystic》。
前言腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma，ACC)是起自分泌腺的罕见恶性肿瘤，最常见累及唾液腺（the salivary glands）。它约占头颈部所有恶性肿瘤的1%。它是小唾液腺（the minor salivary glands）最常见的肿瘤，也是大唾液腺（the major salivary glands）第二常见的肿瘤。总的来说，它占所有唾液腺肿瘤的10%。与其他恶性肿瘤相比，这种肿瘤通常生长缓慢，有侵袭周围神经和血行播散到远处器官的倾向，最常见于老年人。由于[其罕见性，关于诱发危险因素（the predisposing risk factors）和疾病晚期患者管理的数据有限。病因由于这种恶性肿瘤的低患病率，很少有以单中心人群为基础的关于其病因学的研究数据。与鳞状细胞癌和基底细胞癌（squamous and basal cell carcinoma）等头颈部癌不同，吸烟和饮酒并没有被认为是腺样囊腺癌（ACC）发生的潜在危险因素。在对80多个ACC基因组进行染色体分析和测序的过程中发现了几种基因突变，年龄是一个独立的诱发危险因素。流行病学腺样囊腺癌（ACC）在女性中略占优势(60% 相比 40%)，总体年龄调整率为每10万人4.5例。虽然它主要起源于唾液腺的分泌细胞，但也可起源于其他部位，如硬腭（ the hard palate）、鼻咽（nasopharynx）、泪腺（lacrimal glands）、舌头（ tongue）以及外耳道（the external auditory canal.）。除了头颈部，也有起自乳腺腺体、生殖产道、皮肤和气管（the breast, reproductive tract, skin, and trachea）的ACC的病例报道。恶性肿瘤以老年人为主，头颈部腺样囊腺癌(ACC)的发病率最高见于50- 60岁。病理生理学由于腺样囊腺癌（ACC）的罕见性，其病理生理是一个研究不足的领域。很少有关于分子发病机制的研究提供了导致这种癌症的细胞增殖失调相关基因的重要信息。在肿瘤细胞中可见特异性染色体片段的非随机缺失或获得，尤其是最常见的染色体1p35-36的缺失，这可能是ACC特异性染色体特征。另一种是在85%以上的ACC肿瘤中发现的ACC特有的染色体异常是6q 和 9p间的染色体易位。这种易位产生MYB:NFIB基因融合，导致MYB癌蛋白过表达，进而促进肿瘤发生。这提示MYB失调在ACC的发病机制和增殖中起关键作用。有意思的是，在其他癌症中经常发生突变的重要癌基因和抑癌基因，如p53抑癌基因、RAS和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)生长因子信号蛋白在这些肿瘤中很少发生改变。关于ACC相关的特异性突变仍有很多尚待了解，因为特别是在疾病晚期患者中，它们将为新的靶向免疫治疗铺平道路。组织病理学腺样囊腺癌（ACC）最初被Billroth命名为“圆筒状瘤（cylindroma）”，他在1859年首次对其进行了描述，原因是肿瘤细胞在透明基质中（the hyaline stroma）呈圆柱形排列（cylindrical arrangement）。肿瘤细胞的细胞核呈角状深染（ angulated hyperchromatic nuclei ），细胞质很少，通常透明或嗜酸性（ clear or eosinophilic）。腺样囊腺癌（ACC）有三种不同的组织学类型:可见不同程度的管型、筛型和实性型（: tubular, cribriform, and solid），通常是混合的，最常见的是筛型亚型。它的名字来源于散布在基底细胞小岛之间的多个大小不一的囊状空间。这些囊不是真正的囊肿，因为它们不代表真正的腺管腔，而是与周围的间质毗邻。在管型结构中，恶性细胞的管型巢位于周围透明基质中。实性亚型中，基底细胞呈实性片状排列，常具有明显的有丝分裂活性和中央坏死。免疫组化对ACC的诊断有很大的帮助，因为肿瘤细胞平滑肌肌动蛋白，S100, vimentin（波形蛋白），以及MYB和CD 117(受体酪氨酸激酶c-KIT)染色阳性的，有助于与其他肿瘤相鉴别。实性成分的贡献是肿瘤进袭性（aggressive）的一个因素。分级策略用于描述组织学。实性部分占比越高，级别越高，而1级肿瘤多为管型或筛型区域。病史和体检长期无症状的腺样囊腺癌（ACC）临床病程可能导致就医延迟。ACC通常是局部侵袭性的，但也可发生远处转移。ACC最常见的表现是在头部和颈部缓慢生长的硬的无痛性肿胀（ hard painless swelling），尽管疼痛和感觉异常并不少见，因为肿瘤以浸润神经周围而恶名昭著（is notorious for perineural infiltration ），腮腺肿瘤累及神经周围的发生率最高（the highest rates of perineural involvement seen in tumors arising from the parotid gland.）。临床表现取决于原发肿瘤的位置和神经受浸润情况。例如，在鼻咽肿瘤的情况下，可见频繁的鼻衄（epistaxis）和加重的鼻狭窄（worsening nasal stenosis）伴咽鼓管功能障碍（dysfunction of the eustachian tube）。起源于颅底附近的肿瘤可引起眼部运动障碍（ocular dysmotility）和颅神经瘫痪（cranial nerve palsies），累及颅神经IX、X、XI和XII（舌咽神经、迷走神经、副神经和舌下神经）。还有Horner综合征病例的报告。超过三分之一的患者进展为转移性疾病。血行播散最常见的转移部位是肺，其次是骨和肝脏。颅内转移很少发生，但通常颅内疾病是由肿瘤直接延伸或沿颅神经浸润引起的。评估影像学检查如计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)是帮助描绘原发肿瘤扩展和分期目的的影像学选择。需要对肿瘤进行活检以明确诊断，典型的组织学特征以及平滑肌肌动蛋白、S100、波形蛋白等免疫组织化学标志物以及MYB和cd117 (c-kit)可证实诊断。治疗/管理如果可能的话，手术完全切除肿瘤是治疗的主要手段。对于局限性头颈部腺样囊腺癌（ACC），应注意避免相邻区域的神经组织意外切断，并确保手术边缘清洁。在疾病扩散到颈部淋巴结的患者，改良根治性颈部清扫术是首选途径。然而，尽管有良好的手术技术，5 - 10年的复发率约为75%。手术切除的患者，有阳性边缘，神经周围侵袭，和阳性淋巴结，预后差。虽然目前尚无明确的指南，但大多数中心倾向对存在不良预后因素的情况的患者进行术后放疗，因为有研究表明，放疗与单纯手术切除相比，可以显著降低局部复发率。术后放射治疗是否能提高生存率仍有争议，因为近50%的病例5年后仍有恶性肿瘤复发，且需要长期随访的证据令人困惑。此外，放疗可防止局部复发，但患者可在放疗野以外的远处复发。尽管缺乏明确的数据，对于中度或高级别腺样囊腺癌（ACC）或手术切缘阳性的任何级别肿瘤，建议进行术后放疗至60 Gy或以上。有不可切除的肿瘤的患者通常接受放射治疗，包括或不包括全身治疗，但效果较差。鉴别诊断根据肿瘤的位置，鉴别诊断包括病变器官的恶性和良性肿瘤。如果原发肿瘤位于头颈部，特别是大唾液腺，重要的鉴别诊断包括多形性腺瘤、多形性腺癌、基底细胞癌或粘液表皮样癌（pleomorphic adenoma, polymorphic adenocarcinoma, basaloid carcinoma, or mucoepidermoid carcinoma）。内科肿瘤学由于腺样囊腺癌（ACCs）的转换率不高，全身化疗一般不能带来好处，因此标准的化疗方案不属于ACCs治疗的一部分。然而，对于有症状的转移性疾病、复发性疾病或不适合手术的快速进展的肿瘤患者，共识仍然是保留化疗作为姑息目的。研究也进行了可能的分子靶点的免疫疗法，但结果一直令人失望。临床试验将c-KIT (ACCs的癌受体过表达)作为c-KIT抑制剂伊马替尼的潜在靶点，结果令人失望。同样，靶向EGFR和HER-2受体家族的药物也没有显示任何临床疗效。然而,最近II期试验观察酪氨酸激酶抑制剂阿普替尼（axitinib）治疗无法治愈的复发/转移性ACC 显示66.7%的患者肿瘤缩小，且9.1%的患者有局部反应，表明4q12放大ACCs患者可能受益于酪氨酸激酶抑制剂。经FDA批准，在复发或转移性肿瘤无其他可用选择的情况下，应考虑使用拉罗替尼（larotrectinib）等NTRK抑制剂治疗NTRK突变。预后腺样囊腺癌（ACCs）一般预后良好，5年生存率约为75%，但10年生存率急剧下降至20%。与预后不良相关的特征包括原发肿瘤的大小为4厘米，组织学形态为实性亚型。其他特征如神经周围侵袭和骨质侵袭也与不良结局和死亡率增加有关。遗憾的是，由于肿瘤主要发源于头颈部，由于肿瘤周围有神经血管束（ neurovascular bundles），有时完全切除肿瘤并不是没有并发症，大大增加了局部复发的机会。并发症根据肿瘤起源的区域不同，特别是若其累及到面神经，可能会引起诸如面部疼痛和面瘫等并发症。除了在肿瘤切除过程中出现的术中手术并发症外，最常见的并发症是恶性肿瘤的复发，这种恶性肿瘤更常见于伴有淋巴血管浸润和/或淋巴结阳性状态的体积庞大（large，bulky）的肿瘤患者。此外，即使在ACC早期被诊断并切除的患者中，也存在远处转移的高风险，特别是年龄>45岁、淋巴结受累和组织学上有高级别实性亚型特征的患者。劝诫和患者教育（Deterrence and Patient Education）诊断后，应劝诫患者认识到肿瘤生长缓慢和具有的局部进袭性性质。治疗取决于所处的阶段，但在很大程度上涉及到手术切除，然后在存在高风险特征时进行放射治疗。然而，即使是在初次手术后5年以上，也应告知患者恶性肿瘤复发的可能性，因此应加强定期医学随访。强化医疗团队的成果缓慢的生长动力学和罕见的情况，往往阻碍了对腺样囊腺癌（ACC）的早期诊断。虽然治疗主要是外科手术，但重要的是要咨询由放射影像科医生、放射肿瘤科医生和内科肿瘤科医生组成的跨专业团队，以便为患者量身定制最好的治疗方案。放射影像科医师在研究影像学分期方面起着关键作用，这对决定手术技术至关重要。放射肿瘤学科医生可以权衡术后放射治疗的好处，这在病人的整体管理中起着至关重要的作用。最后，虽然在局限性ACC的治疗中全身化疗没有明确的作用，但对不能手术切除、复发和有转移的患者，化疗和靶向药物是唯一的选择。因此，也建议咨询肿瘤内科。虽然对于ACC的全面管理没有严格的指导方针，但多学科的方法可以改善预后和生活质量。[循证2级]。
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