CJCP | PDCA循环在临床试验质量控制中的应用

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妙药良研

关键词：PDCA循环，临床试验，质量控制

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2015年，国家药品监督管理局(NMPA)开展药物临床试验数据核查过程中出现试验用药品不真实、虚假受试者等真实性问题［1］，引起药监部门及业界的广泛关注。如何形成科学有效的质量管理是临床试验的当务之急。PDCA循环按Plan(计划)-Do(实施)-Check(检查)-Act(处置)的顺序操作，可应用于所有过程管理及整个质量管理体系［2］。在临床试验质量管理中对于如何使用PDCA分解、处理临床试验质量控制(QC)中发现的具体问题，并在此基础上逐步建立质量保证体系尚未见文献报道。下面通过2个案例来解析PDCA处理临床试验QC发现的质量问题时的实施过程。

1 案例一

机构办公室质量管理部门通过对某一药物临床试验项目进行试验中期QC时发现，该项目大约1/2受试者签署的知情同意书(ICF)存在研究者签署日期笔迹与受试者签署日期笔迹高度相似的问题，且均为同一研究者所为。PDCA的处理方法：

质量现状(P) 该临床试验项目有约1/2的ICF存在研究者代签受试者日期的行为，且为同一研究者所为。

分析原因(P) 通过调查发现：①该研究者在启动会当天因出专家门诊未参加启动会培训，之后监查员(CRA)也未对其进行临床试验项目相关的培训；②该研究者作为主要实施项目的研究者之一，之前未参加过临床试验，研究团队未对无临床试验经验的研究者进行有效管理；③CRA和机构办公室QC人员未及时发现该问题。

制定计划(P)  ①机构办公室QC人员、研究者和CRA共同协商问题的处理方法；②由机构办公室QC人员对该研究者进行ICF规范签署的针对性培训，同时进行药物临床试验质量管理规范(GCP)培训；③CRA对该研究者进行临床试验方案的相关培训；④CRA未对启动会缺席研究者进行培训，且试验实施过半也未发现此问题，说明CRA监查水平和力度存在缺陷，需CRA提供说明和整改方案；⑤分析机构办公室QC人员未及时发现问题原因并提出整改方案；⑥针对研究专业对无临床试验经验的研究者参加临床试验一事提出整改方案。

实施计划(D) ①由该研究者对此问题进行说明，并提供受试者住院病历中描述有知情同意过程的当日病程复印件，进而证明ICF上的签署日期与实际签署ICF日期一致，上述文件提交到伦理委员会报方案偏离；②落实该研究者的ICF规范签署的针对性培训、GCP培训、试验方案培训，并保留培训记录；③调查发现CRA负责的中心数较多，来本中心进行监查的次数较少，经协商，要求CRA必须每个月至少来本中心监查1次；④机构办公室QC人员根据标准操作规程(SOP)规定，对短期项目仅QC 1次，经考虑，今后对风险较大的短期项目增加早期QC频率；⑤研究专业规定对无临床试验经验的研究者不作为主要实施者参加临床试验，且参加临床试验前需经过CRA的培训。

检查效果(C) 至该项目试验结束，机构办公室QC人员在新筛选3例和10例受试者时针对ICF签署进行2次QC，再未发现研究者代签ICF日期的现象。

处理和改进(A) ①研究专业应制定相应SOP，对无临床试验经验的研究者参加临床试验进行有效管理；②机构办公室修改QC的SOP，应基于风险进行QC，对临床经验缺乏或质量问题较多的研究团队承接的项目，需酌情增加频率QC。

2 案例二

机构办公室质量管理部门按预先设置的QC计划对某一药物临床试验项目进行试验早期QC时发现，该项目从启动会开始至计划QC时间这1个多月期间已入组40余例受试者，研究者、CRA和临床研究协调员(CRC)均未在入组1～2例受试者时通知机构办公室质量管理部门进行早期QC。在进行QC时，发现该项目问题较多：①部分ICF副本未交予受试者留存；②违背方案入组3例；③1例严重不良事件(SAE)漏报；④6例受试者合并用药未记录；⑤全部病例报告表(CRF)均未填写。PDCA的处理方法：

质量现状(P) ①未按机构办公室要求进行早期QC；②该项目存在较多重要问题。

分析原因(P) ①该专业为医院重点专业，下设多个病区分别管理，该项目主要研究者为专业负责人，除其所在病区外，其他病区均有研究者参加，因参研的研究者较多，实施临床试验的经验参差不齐，且没有配备一个主要研究者助理进行统一管理；②合同研究组织(CRO)为该项目仅配备1名CRA，因参研的病区多，受试者入组快，导致监查力度不够；③该项目现场管理组织(SMO)配备的CRC试验启动后辞职，后续的CRC没有及时到位；④试验项目启动会时机构办公室QC人员未强调QC频率，故出现入组早期无人通知机构质量管理部门进行QC的情况。

制定计划(P) ①机构办公室要求主要研究者召开临床试验质量会议，试验各方均需参与；②由机构办公室QC人员讲解发现的问题，共同协商处理方式；③机构办公室QC人员对研究者进行ICF规范签署的针对性培训，同时进行GCP培训；CRA对研究者进行试验方案培训；④主要研究者解决项目统一管理问题；⑤CRO公司解决监查力度问题；⑥SMO公司解决CRC问题；⑦建立机构办公室QC人员与CRA、CRC的沟通渠道。

实施计划(D) ①由主要研究者召开临床试验质量会议，各病区参研的研究者、机构办公室、申办者、CRO、SMO公司参与；②机构办公室QC人员讲解发现的问题，共同协商处理方式如下：a) 由CRC提醒研究者在未获得ICF副本的受试者回医院随访时将ICF副本交予受试者；对于筛选失败不再回医院的受试者，CRC协助研究者用快递的方式将ICF副本发送给受试者，并留下快递单等相关证据；b) 3例违背方案入组受试者的方案偏离应上报伦理委员会并进行相应的评估和处理；c) 漏报的1例SAE上报伦理委员会、申办者、国家和地方药监部门和卫健委，并进行进一步地评估与处理；d) 由研究者补填合并用药；e) 新到的CRC填写CRF；③机构办公室QC人员对研究者进行针对性培训，CRA进行方案培训；④由主要研究者设置1名主要研究者助理负责该临床试验项目的管理工作，该名研究者需有一定的临床试验经验和从事该试验项目的充足时间；⑤申办者与CRO公司协商再委派1名CRA协助对该临床试验项目进行监查；⑥申办者与SMO公司协商要求配备1名有经验的CRC，并有备份CRC以备不时之需，机构办公室QC人员及CRA对其进行培训。

检查效果(C) 上述举措整改后，需由机构办公室QC人员核实，之后机构办公室QC人员对该项目进行多次针对性QC，至该项目试验结束，再未发生ICF副本未交予受试者留存、违背方案入组、SAE漏报、CRF记录不及时的现象。

处理和改进(A) 为加快临床试验进度，多科室、多病区、多研究者参与同一临床试验的方式，如无有效的临床试验管理手段会导致临床试验出现诸多的质量问题。该项目体现出来的研究者GCP意识薄弱、对临床试验的重视程度不高、机构办公室对临床试验实施环节的培训力度不够，作为遗留问题是今后亟待解决的问题。

3 讨论

PDCA循环在临床试验质量管理中有较多地应用。通过PDCA循环的实施，可以从提高研究者GCP意识、配备CRC、加强受试者权益保护、细化SOP、关键环节重点把控等多方面有效地提高了新药临床试验项目的质量［3］，提高了研究者对临床试验的积极性、主动性、责任心及对QC的意识，使各级QC人员对临床试验的QC工作更加熟练，对QC关键点把握更加准确，最终提高临床试验的质量［4］。在进行一致性评价研究过程中，可用PDCA循环管理模式对评价研究过程进行全面质量管理，并制定出一致性评价研究过程的科学程序和流程，从而保证在规定时间内高效高质量完成一致性评价研究工作［5］。上述文献大多都体现在宏观把控，对于如何使用PDCA分解、处理QC的具体问题，并在此基础上逐步建立质量保证体系尚未见文献报道。通过案例分析及实际应用发现临床试验QC中使用PDCA循环，可以使QC方法和工作步骤更加条理化、系统化、科学化，更具有针对性。PDCA循环可分解并简化复杂的临床试验质量问题，剖析产生问题的根源，在处理临床试验质量具体问题的同时还能解决或缓解问题的根源，起到建立和完善质量保证体系的目的，避免同类问题的再次发生。此外，PDCA循环作为质量管理的基本方法，不仅适用于临床试验项目的实施，也适用于临床试验机构和临床试验研究团队、CRA和CRC等。与临床试验相关的各个部门、各个人员根据各自的质量目标，建立自己的PDCA循环，层层循环，形成大环套小环，最终实现提高临床试验质量的总目标。

作者：吴伟，李劲彤(中日友好医院)