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术后肠麻痹(POI)是外科手术后由于非机械原因导致的胃肠道运动功能受到暂时性抑制造成无法经口摄入的临床现象，其发病机制涉及手术创伤、麻醉药物、交感神经系统亢进及肠道炎症反应等多个因素。POI分为早期的神经源性阶段和后期的炎症阶段，炎症阶段对机体和临床转归影响较大。随着加速康复外科和微创技术的出现，在POI的预防和治疗方面也取得了一些效果，但是POI仍然是一个具有挑战性的临床问题，需要对其机制和防治措施进行进一步的探索。 腹部外科手术后都会发生术后肠麻痹(postoperative ileus，POI)，其病理生理学机制非常复杂，涉及到药理学、神经学及免疫学等多个领域。POI分为早期的神经源性阶段和后期的炎症阶段，神经源性阶段是医源性创伤和应激导致的机体生理性的反应，持续时间短，往往在手术结束后数小时就会消失；而炎症阶段具有持续时间长的特点，在手术后3～6 h开始，可持续数天。 POI的发生会延长住院时间，增加住院费用，长时间的住院又增加了院内感染、深静脉血栓及其他并发症发生，给医疗系统带来巨大的经济负担。研究显示，美国每年投入15亿美元用于针对POI的防治。因此，减少和避免POI的发生是未来外科研究的重要方向之一，而认识发生POI的病理生理机制和发现POI的预防治疗策略具有重要的社会效益和经济效益。 尽管POI发生率很高，但是针对POI的定义尚不明确，因此，一个来自全球的结直肠专家团队通过'德尔菲法'对POI的定义达成共识，定义为外科手术后由于非机械因素导致的胃肠功能恢复时间延长，致使患者无法经口摄入，其特征为胃肠蠕动功能受损，临床可表现为术后恶心、呕吐、腹痛及停止排气、排便等症状。 为了区分'生理性POI'，基于系统评价和调查，提出'延迟性POI'的概念，即在术后第4天仍然存在以下四项中的两项或两项以上：①恶心或呕吐；②在之前的24 h内无法耐受口服饮食；③在之前的24 h内没有恢复通气；④腹胀或者影像学证实肠胀气，无机械性肠梗阻。高龄、男性患者、术前贫血、美国麻醉学会评分(ASA)评分≥3、手术时间≥3h、术中对胃肠道进行过多操作、术中输血、术中晶体输注过量及术后下床活动延迟均是发生POI的危险因素。 胃肠道平滑肌协调的收缩受多个因素影响，包括来自中枢和肠道神经系统的调控、激素相互协调及药理作用。肠神经系统包含交感神经和副交感神经末梢。副交感神经受到刺激时，其末梢释放乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)促进胃肠蠕动；交感神经受到刺激时，其末梢释放去甲肾上腺素抑制胃肠蠕动。其他许多神经递质和胃肠激素也会影响胃肠道的运动功能。机体受到手术打击后，神经源性、炎症、体液、电解质和药理成分以及之间复杂的相互作用在POI的发生发展中起着重要作用。POI的发病机制中存在两个不同的阶段：短暂的神经源性阶段和持续数天的炎症阶段。 1．神经源性阶段： 神经源性阶段是由肾上腺素能和非肾上腺素能抑制反射介导的。切皮时，脊髓传入神经突触通过肾上腺素能的肠系膜神经元激活抑制途径，在切开腹膜和进行肠道操作时增强了脊髓传入的激活。此外，这些信号传递到脑干，导致下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子。然后，信号通过脊髓的中外侧柱向下发送，激活交感神经节前神经元，从而进一步抑制胃肠蠕动。此外，在非肾上腺素能途径方面，迷走神经运动核也被激活，形成对一氧化氮神经元和血管活性肽神经元的突触抑制，进一步加剧了对胃肠蠕动的抑制。然而，POI的神经源性阶段在外科手术结束后不久便停止了，其持续时间短、干预窗口狭窄，所以通常认为炎症阶段在POI的防治中更具有临床意义。 2．炎症阶段： 炎症阶段在手术操作后3～6 h开始，此阶段是由肠道肌层的炎症反应介导的。腹部手术中对肠道的操作激活了位于肠道肌间神经丛的固有天然免疫细胞，导致促炎性细胞因子和趋化因子释放以及内皮细胞黏附分子表达增加，诱导循环白细胞(主要是中性粒细胞和单核细胞)侵入肠道肌层，侵入的单核细胞和活化的巨噬细胞产生一氧化氮和前列腺素，导致肠道平滑肌细胞收缩力受损，从而抑制了肠道蠕动。 但是，POI的临床表现不仅局限于被操作的肠道，而是涉及到整个消化道。这种局部肠道的炎症对整个消化道蠕动普遍抑制的机制是由复杂的神经免疫反应介导的，包括T辅助细胞介导肠道炎症扩散和抑制神经通路的激活等。 迷走神经可以通过胆碱能抗炎通路来减轻肠道炎症反应，从而减少POI的发生。刺激迷走神经可促使迷走神经纤维释放Ach，Ach与肠壁肥大细胞和巨噬细胞上的α7-烟碱样Ach受体结合，抑制了促炎介质的释放从而减轻炎症反应。此外，刺激迷走神经会激活脾脏中的肾上腺素能神经元，刺激释放出与脾脏T细胞结合的去甲肾上腺素，随后释放的Ach抑制脾脏巨噬细胞产生细胞因子，最终减轻了全身性炎症反应。 随着对POI病理生理机制的逐步了解，以及对POI所带来的临床问题和医疗经济负担的认识和探索，近十年来出现了多个针对POI预防和治疗策略的研究，特别是在围手术期处理的优化、微创技术的应用以及药物的进展等方面，并取得了令人满意的临床效果。 1．加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)： ERAS通过优化围手术期处理措施减轻手术应激，其核心措施包括不常规放置鼻胃管、液体管理、优化的镇痛、微创技术、早期下床活动和早期饮水进食。ERAS提倡的多模式镇痛、早期经口进食、减少晶体液的输注、术后早期下床活动等措施，均是以减轻炎症反应和促进肠功能恢复为目标的。多个RCT研究结果已经证实，ERAS减轻了围手术期炎性因子IL-2和IL-6的释放，缩短了POI时间和术后住院时间，减轻了医疗经济负担。但是不同中心和外科医生对ERAS的认识、理解及实施存在差异，导致难以标准化实施和推广ERAS。随着中国、美国及欧洲已经基于循证医学证据制定了不同手术部位的ERAS专家共识，ERAS也将更加规范地被应用于临床，优化的围手术期处理措施对减轻POI也将有更深远的意义。 2．微创技术： 对肠道的操作会引起胃肠道炎症反应，导致POI时间延长，虽然腹部手术无法避免对肠道的操作，但是，利用腹腔镜和机器人等微创技术可以最大程度地减少对肠道的操作，从而减轻肠道的炎症反应并缩短POI的时间。Ohtani等的一项研究统计了4 614例结肠癌手术患者的临床资料，其中2 444例腹腔镜结肠癌手术患者和2 170例开腹结肠癌手术患者，结果显示腹腔镜手术可以促进肠功能的恢复(平均提前1 d)，减少了住院时间，节省了医疗费用。多个RCT研究结果也证实了微创手术可以缩短POI的时间和术后住院时间。 3．镇痛方案的优化： 手术应激会引起皮质醇、胰高血糖素和儿茶酚胺等分解代谢激素的增加，而硬膜外镇痛通过阻断胃肠交感传入神经减轻这些代谢激素的分泌，并能增加胰岛素的敏感性和降低细胞因子的表达，从而缩短POI的持续时间。有研究表明，与传统的阿片类药物镇痛相比，将硬膜外镇痛应用于腹部手术可以平均缩短POI时间17.5 h，平均缩短住院时间1 d。非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)是环氧合酶的抑制剂，可防止花生四烯酸转化为前列腺素H2，从而减少了前列腺素对术后胃肠动力方面的影响，改善POI。 因此，最近提出以NSAIDs为基础用药的多模式镇痛方案，包括控制切口痛(局麻药切口浸润)、内脏痛(阿片类受体激动剂)和炎性痛(NSAIDs)等多种镇痛药物、镇痛方法的联合用药，在明显控制术后疼痛的同时减少了阿片类药物的用药量，从而减少阿片类药物所导致的肠麻痹的发生，缩短POI的时间。 4．Alvimopan： 多模式镇痛方案的应用减少了阿片类药物的应用，但现阶段仍然无法避免阿片类药物的使用：阿片类药物通过与中枢神经系统中的μ受体达到镇痛的目的，而阿片类药物也会激动肠道的μ受体，抑制了Ach的释放，降低了胃肠动力，引起肠麻痹。Alvimopan是2008年美国食品和药品管理局批准上市的外周μ阿片受体拮抗剂，通过阻断阿片类药物与肠道μ受体结合来减轻肠麻痹。Alvimopan分子大且存在极性，因此不易通过血脑屏障，不会影响阿片类药物的镇痛效果。一项包含9个RCT研究的荟萃分析显示，Alvimopan缩短了肠道排气和排便时间，减少了POI的发生。但是，如果手术患者采用了微创技术或ERAS措施，Alvimopan对POI的预防效果仍然存在争议。 5．口香糖： 术后咀嚼口香糖是ERAS方案中一项促进术后恢复的措施之一，咀嚼口香糖效果如同假饲，可以刺激迷走神经激活胆碱能抗炎通路，增加Ach的释放，从而达到减缓POI的目的。多个RCT研究结果证实，术后咀嚼口香糖可以促进肠道运动功能的恢复，减轻POI，使肠道通气时间和通便时间明显提前。虽然对术后咀嚼口香糖在部分研究中仍然存在争议，但这不失为一项安全、简便和廉价的干预措施。 6．针灸： 针灸在中医中被广泛应用于治疗胃肠道疾病，其通过胆碱能途径对胃肠蠕动具有调节作用。研究发现，结直肠手术后针灸足三里可以促进肠道运动功能的恢复，缩短了肠道排气时间和术后住院时间。虽然针灸具有创伤小、成本低及安全有效的优势，但是受到临床医生思维观念的束缚，目前针灸在非中医院的推广仍然不尽如意。 POI是外科手术后由于非机械原因导致的胃肠道运动功能受到暂时性抑制，造成患者无法经口摄入的临床现象，其发病机制涉及手术创伤、麻醉药物、交感神经系统亢进及肠道炎症反应等多个因素。ERAS方案中不常规放置鼻胃管、多模式镇痛、早期经口进食及下床活动等措施均能促进肠道运动功能的恢复，缩短了住院时间，降低了医疗成本，是预防和治疗POI较理想的方案。以腹腔镜和机器人为代表的微创技术的广泛应用于腹部外科是预防POI的另一大进展。微创手术减少了对肠道过多的操作，减少了创伤和应激，促进了肠道运动功能的恢复。虽然目前对POI病理生理机制的认识已经有深入的了解，在POI的预防和治疗方面也取得了一些效果，但是，POI仍然是一个具有挑战性的临床问题。 来源：中华普通外科杂志,2020,35 (06) |
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